定义与探索化学空间：算法驱动分子发现的系统综述

文献来源：Coley, C. W. (2021). Defining and Exploring Chemical Spaces. Trends in Chemistry, 3(2), 133–145. 作者单位：MIT 化学工程系 发表年份：2021年

一、为什么要读这篇文章？

1.1 背景：分子发现面临的根本性挑战

功能性分子的发现本质上是一个多目标优化问题。候选分子需要同时满足结合活性、选择性、溶解度、代谢稳定性、毒性等多个相互制约的性质要求。传统的高通量筛选（HTS）策略面临两大根本性瓶颈：

1. 1. 规模问题：稳定有机小分子的理论数量远超太阳系中的原子数（约 10⁸⁰），而类药化学空间的估计规模在 10²³ 量级。即便每秒评估一百万个分子，穷举也需要数十亿年。
2. 2. 效率问题：随机筛选的命中率极低（通常 1–3%），大量资源消耗在低价值的实验上。

这篇综述系统地梳理了如何通过算法——尤其是机器学习——定义和探索化学空间，从而使分子发现过程更加高效、可操作化。

1.2 文章的核心框架

作者将整个问题抽象为对目标函数 f(x) 的优化，其中 x 是分子，属于某个离散或隐式空间 X：

分子发现 = 在化学空间 X 中，找到使 f(x) 最优的分子 x*

两个核心问题因此自然浮现：

• • 如何定义空间 X（What molecules to consider?）
• • 如何高效搜索 X（How to navigate?）

二、预定义有限化学空间：枚举与主动学习

2.1 通用分子数据库

当 X 已被预先枚举时，定义与探索两个阶段完全解耦。常用的通用化学空间数据库包括：

GDB-17 的意义：由 Reymond 课题组完成，枚举了 1664 亿个结构，是迄今最系统的有机小分子空间枚举，为化学空间的理论边界研究提供了重要基准。

2.2 聚焦化学空间的定领域枚举

针对特定应用场景，研究者往往基于领域知识构建更聚焦的子空间：

• • 有机电子学：170 万个供体-桥接体-受体三元组（用于 OLED 筛选）
• • 氧化还原液流电池：280 万个过渡金属配合物
• • 太阳能储热材料：2300 亿个七取代二氢薁衍生物

这类空间的设计通常结合片段枚举（R 基替换）和反合成分析，确保分子结构具有更高的先验药化质量。

2.3 按需合成库（Make-on-Demand Libraries）

核心思想：将可合成性作为定义化学空间的首要约束，而非事后筛选。

典型实现方式：对所有可用起始原料的组合，应用少量（< 100 条）专家定义的单步反应模板，枚举所有可能产物。

代表库：

• • Enamine REAL：由约 130 种反应类型生成，含 1.7 亿成员，报告合成成功率约 86%（51 个化合物验证集）
• • WuXi 虚拟库：30 种反应类型，17 亿成员，估计成功率 60–80%

局限性：

• • 反应模板的鲁棒性决定合成成功率上限
• • 组合爆炸使完整枚举在更多合成步骤下不可行
• • 反应条件（溶剂、温度、催化剂）的泛化性未被模板完全捕捉

机器学习反应预测模型（如神经网络，在常见反应类型基准上精度 > 90%）可用于提升枚举质量，同时预测区域/立体选择性。

2.4 有限空间的探索策略

2.4.1 穷举评估

对于小规模库（如 Drug Repurposing Hub，约 6000 个化合物），直接评估所有候选是可行的。大规模虚拙计算筛选的案例：

• • Lyu 等人对 Enamine REAL 库中 1.38 亿化合物进行 D4 受体对接
• • 后续研究已将规模推进至 10 亿以上分子

然而，作者明确指出：随着按需合成库规模超过 10¹²，即便是廉价的对接评估，穷举筛选也不是长期可行方案。

2.4.2 贝叶斯优化（Bayesian Optimization, BO）

核心框架：主动学习驱动的迭代模型引导优化。

初始小批次实验 → 训练替代模型 f̂(x) → 采集函数选点 → 新实验 → 更新模型 → 循环

关键要素：

• • 替代模型（Surrogate Model）：拟合 f(x) 的 QSPR 模型，常见选择包括高斯过程（GP）、图神经网络（GNN）
• • 采集函数（Acquisition Function）：平衡探索（uncertainty）与利用（exploitation），如期望提升（EI）、置信上界（UCB）
• • 批量优化：适配实验室并行评估（多孔板、多 CPU）的实际需求

经典案例——Halicin 的发现（Stokes et al., Cell 2020）：

训练数据仅 10⁴ 条实验记录（抑菌活性），使用有向消息传递神经网络（DMPNN）作为替代模型，对 ZINC15 数据库进行大规模预测，仅用一轮迭代便从中识别出新型抗生素 Halicin——其对多种耐药菌有效，且结构完全新颖，超出传统药化认知范畴。

当前挑战：

• • 替代模型在低数据场景下的泛化性
• • 不确定性估计的可靠性（特别是分布外预测）
• • 考虑实验成本异质性的批量采集策略

三、按需生成化学空间：遗传算法与深度生成模型

3.1 为什么需要按需生成？

即便对于贝叶斯优化，从 10¹²+ 分子空间中选点也需要等量的替代模型预测次数——这在计算预算有限时不可行。按需生成（on-the-fly generation）将定义与探索融为一体，同时进行。

3.2 遗传算法（Genetic Algorithms, GAs）

基本原理

GA 是无模型、无梯度的优化方法，通过模拟自然选择对候选分子"种群"进行迭代进化：

初始化种群 → 评估适应度 f(x) → 选择 → 变异/交叉 → 新种群 → 循环

分子水平的操作算子

以 Molpher 框架为例，定义了以下原子/键级别的变异操作：

交叉操作（Crossover）：将两个母分子的子结构重新组合，实现结构信息的"基因重组"。

关键优势

• • 研究表明，GA 通常只需相对少量的进化代数即可将任意分子转化为另一个分子，探索效率高
• • 可轻松整合化学先验知识（如偏好特定片段库、禁止特定官能团）
• • 与深度模型结合（如 GEGL：GA + 神经网络多样性引导）可进一步提升探索质量

代表工作

• • GraphGA（Jensen, Chem. Sci. 2019）：基于分子图的 GA + 蒙特卡罗树搜索
• • BREED：通过已知活性配体的三维叠合进行结构杂交
• • GEGL：GA + 强化学习多样性奖励

3.3 深度生成模型

3.3.1 主要框架分类

基于 SMILES 字符串的方法：

• • VAE（Variational Autoencoder）：将分子编码至连续潜在空间，在潜在空间中优化后解码为新结构（Gómez-Bombarelli et al., ACS Cent. Sci. 2018）
• • RNN（循环神经网络）：自回归生成 SMILES token 序列，可通过 RL 微调偏向目标性质

基于分子图的方法：

• • JT-VAE（Junction Tree VAE）：先生成分子的"结构树"（环/链的连接关系），再在其基础上完善原子细节，从根本上保证分子有效性（Jin et al., ICML 2018）
• • GCPN（Graph Convolutional Policy Network）：强化学习智能体逐原子构建分子图

对抗与混合方法：

• • AAE（Adversarial Autoencoder）：用判别器替代 VAE 的 KL 散度损失
• • GAN-RL 混合：生成器负责分子生成，判别器评估"真实性"，RL 信号来自属性预测

3.3.2 潜在空间优化

对于基于编解码器的模型，探索化学空间等价于在连续潜在空间 Z 中导航：

目标: max f(g(z))，其中 g: Z → 分子结构

优化方法包括：

• • 贝叶斯优化于潜在空间（BO in latent space）
• • 梯度上升（需要可微分的 f(x) 估计器）
• • 加权重训练（Weighted Retraining）：用高性能分子更新解码器权重

3.3.3 实验验证的稀缺性

文章特别指出：数百篇论文在计算基准上评估生成模型，但实验验证极为罕见。仅有的几个例外：

1. 1. Polykovskiy et al.：生成模型提出 30 万个 JAK3 抑制剂候选，经对接→分子动力学→人工选择，最终仅验证 1 个分子
2. 2. Zhavoronkov et al.（Insilico Medicine）：生成 3 万个 DDR1 抑制剂候选，基于可合成性筛选至 6 个，实验验证 6 个均有活性
3. 3. Sumita et al.：RL 生成模型 + DFT 计算，提出 3200 个特定吸收波长分子，86 个通过 DFT 验证，6 个成功合成

这种"漏斗式"损耗揭示了计算预测与实验现实之间的巨大鸿沟。

四、合成约束化学空间：弥合计算与实验的鸿沟

4.1 合成可行性：被忽视的核心约束

Gao & Coley（2020）通过数据驱动逆合成工具系统评估了主流生成模型的输出，发现大量"新颖"分子实际上难以或无法合成。合成不可行不仅意味着无法验证，更意味着整个发现流程的断链。

作者提出：合成约束应当被内嵌于生成过程，而非作为事后过滤步骤。

4.2 合成感知遗传算法

策略一：约束变异算子

• • CReM（Chemically Reasonable Mutations）：基于从真实合成化合物中提取的碎片，确保每次变异产生化学合理的结构
• • Flux：将虚拟合成方案嵌入碎片生长过程

策略二：基于反应模板的从头设计（Reaction-based De Novo Design） 将 GA 的变异操作替换为反应模板的应用，候选分子通过模拟化学反应生成：

SYNOPSIS、DOGS、MOARF、LiGen

历史先例：Weber et al.（1995）通过 Ugi 四组分反应隐式定义 16 万成员空间，实验优化凝血酶抑制剂——这是合成约束分子优化的早期范例。

4.3 合成感知深度生成模型

这是文章最具前瞻性的部分，代表过去数年最重要的方法论进展：

MoleculeChef（Bradshaw et al., 2019）

核心创新：VAE 直接在反应物集合的空间中操作，而非分子结构空间。

潜在空间 z → 循环解码器 → 反应物集合 {R₁, R₂, ...} → 反应预测模型 → 产物 P

• • 反应物从商业可购的起始原料离散列表中选取
• • 使用 SMILES Transformer 预测单步反应产物
• • 优化目标是产物的性质，但变量是反应物和合成路线

ChemBO（Korovina, 2019）

在合成图（synthesis graph）上进行随机游走：每次迭代采样新起始原料并模拟反应，替代模型 f̂(x) 选择最优产物进行完整评估。本质上是在不断增长的合成可及化学空间上做贝叶斯优化。

PGFS 与 REACTOR（两篇 2020 年论文）

将化学空间探索建模为马尔可夫决策过程（MDP）：

状态 s：当前分子中间体
动作 a：选择反应模板（+ 第二反应物）
奖励 r：产物性质 f(x)
策略 π：神经网络参数化的 RL 智能体

两者的区别在于第二反应物的选取方式（PGFS 主动选择，REACTOR 穷举枚举）。随着训练进行，智能体的策略持续更新以奖励产生更高性能分子的合成路径。

4.4 方法对比总结

五、前沿议题与开放问题

5.1 闭环自动化实验室

将计算实验设计算法与机器人实验室集成（"closing the loop"）是加速科学发现的重要范式。文章指出：

• • 具备高通量筛选能力但无法合成的平台，只能探索预定义空间
• • 能执行单步简单化学的平台，可枚举对应化学空间并用 BO 选点
• • 具备多步自动合成与纯化的平台（尚处概念验证阶段），理论上能探索几乎任意按需生成的合成可及空间

Coley et al.（Science 2019）报告了 AI 规划引导的流动化学机器人合成平台，是这一方向的重要里程碑。

5.2 立体化学的处理

现有生成模型（基于 SMILES 或分子图）在立体化学处理上存在根本性局限：

• • SMILES 和图表示无法有效区分超过四面体手性和顺/反键异构之外的构型异构体（如阻转异构体、螺旋构象）
• • 即便是对四面体手性，大多数模型也仅能机械处理，缺乏真正的立体化学"理解"
• • 三维坐标生成模型（如 Simm & Hernández-Lobato 的生成模型）理论上可克服这一问题，但设计目标对立体化学敏感的案例研究几乎缺失

5.3 设计目标的真实性

当前计算基准大多使用可计算的启发式指标（如 QED、SA Score、logP、对接分数），而非真实的生物活性。问题在于：

• • 这些指标对分子结构高度平滑，算法"太容易"取得好成绩
• • 不能揭示真实场景下的失效模式
• • 不惩罚样本低效性

作者呼吁建立新一代基准，需满足：

1. 1. 具有非平滑、多局部最优、多目标权衡的复杂设计目标
2. 2. 要求生成具体立体异构体
3. 3. 包含样本效率指标
4. 4. 引入候选分子可变实验成本

5.4 人机协作的不可替代性

文章以一段颇具哲学意味的段落收尾：计算流程不应为存在而存在，而应赋能研究者触达否则无法抵达的发现空间。在可以用领域知识缩小问题相关化学空间的情形下，应优先利用专家直觉；人工对候选分子的筛选与判断，在计算预测与物理实验之间始终扮演不可或缺的中间角色。

小结

这篇综述提供了一套清晰、统一的概念框架，将分子发现领域分散的方法论整合进一个连贯的叙事：化学空间的定义与探索，是所有计算分子设计方法的共同底层逻辑。

文章的独特贡献：

• • 将合成可行性置于中心位置，而非边缘约束——这在 2021 年是相当前瞻的判断
• • 清晰区分了"空间定义"与"空间探索"，避免了领域内常见的概念混淆
• • 在对方法进行分类的同时，诚实指出了每类方法的局限与当前缺口

主要局限：

• • 综述仅涵盖小分子，未涉及多肽、大环、PROTACs 等新兴模式
• • 发表于 2021 年，未能涵盖此后大语言模型（如 ChemBERTa、MolT5）在分子生成中的应用
• • 对实验验证标准的讨论相对宏观，缺少对成功率定量分析的深入展开

对于任何从事 AI 驱动药物/材料发现的研究者而言，这篇文章是值得读的方法论基础文献。