生成不是终点：AIDD 开始接受合成、实验与人体数据的连续审判

本期主线是：人工智能药物研发正在从“能否生成或预测”转向“能否经受多阶段过滤和实验验证”；资本市场则继续选择性地为具有临床资产、明确化学差异化或可执行研发节点的公司提供资金。 新论文一方面展示了 AI 与片段筛选、肝毒性预测和分子生成评价的结合，另一方面也暴露出从计算候选物到真正可开发分子之间仍存在显著损耗。产业端，BlossomHill 递交 IPO 文件，Jasper 与 Kira 通过合并和资产拆分重组管线，而 SonoThera 的非病毒基因递送平台则同时获得高额融资与外部质疑。

01 IL-26 将炎症、染色质重塑与结直肠癌免疫逃逸连接起来

Nature Communications 7 月 17 日发表研究，提出一种由 IL-26 驱动的肿瘤表观遗传重编程机制。研究者发现，表达 IL-26 的肿瘤特异性 17 型 T 细胞选择性聚集于对免疫检查点抑制治疗耐药的结直肠肿瘤。IL-26 不仅作为细胞外细胞因子发挥作用，还能够进入肿瘤细胞细胞核，与 STAT1 直接结合，并与 NF-κB、AP-1 形成转录复合物。

这一过程使染色质形成富集 BRD4 和 H3K27ac 的活跃状态，进而提高 CXCL 趋化因子的表达。被招募进入肿瘤的中性粒细胞抑制 CD8⁺ T 细胞反应，最终促进免疫逃逸和肿瘤进展。该研究由此建立了一条“17 型 T 细胞—IL-26—染色质重塑—中性粒细胞募集—CD8⁺ T 细胞抑制”的机制链。

其科学意义在于，免疫治疗耐药不一定只来自肿瘤突变、抗原丢失或经典免疫检查点，也可能由免疫细胞分泌物对肿瘤细胞染色质状态的持续重塑形成。IL-26 阻断、BRD4 抑制或中性粒细胞相关通路干预，理论上可能与免疫检查点抑制剂形成组合策略。

目前证据仍主要属于机制和临床样本关联研究，尚未证明阻断 IL-26 可以在人类患者中恢复免疫治疗敏感性。部分作者持有人源化抗 IL-26 抗体相关专利，并与开发该类抗体的企业存在利益关系，因此后续需要由独立团队在更大患者队列、治疗模型和毒理体系中验证。

02 AI 辅助片段药物发现获得 NMR 与晶体结构验证，但亲和力仍处于片段阶段

Communications Chemistry 7 月 17 日发表一项针对 SARS-CoV-2 大结构域蛋白 Mac1 的 AI 辅助片段药物发现研究。Mac1 参与病毒的 ADP-核糖代谢和宿主免疫逃逸。研究团队利用既有蛋白结构和片段命中物，结合深度学习、分子对接以及片段连接和合并策略，设计新的 Mac1 结合分子。

候选化合物经过实际合成，并通过核磁共振和 X 射线晶体学确认结合。新分子的结合能力较初始片段有所改善，测得解离常数约为 299–990 μM。这套工作流形成了“结构数据—AI 设计—化学合成—生物物理测定—晶体结构确认”的完整验证链，而不只是报告对接分数或计算预测。

这项研究的价值更多在于验证研发流程，而不是已经获得高质量抗病毒先导物。数百微摩尔的结合亲和力仍属于早期片段水平，与细胞活性、选择性、药代性质和体内抗病毒效果之间还有很大距离。

对 AI 药物发现而言，这种结果反而具有代表性。生成或优化算法最适合帮助提出新的合并方向和结构假设，但是否真正形成结合、结合模式是否正确，仍需 NMR、晶体学、酶学和细胞实验逐层确认。相比只展示高预测分数，这类弱但可重复的实验命中物提供了更可靠的后续优化起点。

03 HEDGEHOG 评估 23 种分子生成模型：23 万个分子最终仅 0.65% 通过全部过滤

7 月 14 日提交的 HEDGEHOG 预印本提出了一套面向生成式分子模型的六阶段评价体系。流程依次包括数据预处理、理化性质筛选、结构警示和分子图合理性检查、合成可行性评价、对接与结合亲和力估计，以及三维姿态和相互作用检查。研究共评价 23 种分子生成器，覆盖三类模型和 23 万个生成分子。

结果显示，最初生成的分子中仅有 0.65% 能够通过全部六个阶段。许多分子可以分别满足有效性、类药性、合成评分或对接评分中的某一项，但很少能同时满足药物化学、可合成性、靶点结合和三维相互作用要求。

这项工作的核心判断是，生成模型常用的有效率、新颖性、多样性和理化性质指标，对真实药物发现价值的解释能力有限。一个模型生成 95%以上的有效 SMILES，并不意味着这些结构适合合成、能够形成合理结合姿态，或可以进入后续实验。

不过，HEDGEHOG 目前仍是未经同行评议的预印本，其后半段筛选依赖对接、合成可行性模型和规则过滤，这些计算工具自身也可能产生偏差。0.65%不能直接解释为真实实验命中率。更合理的用途是将其作为分层计算漏斗，并进一步检验最终入选分子的合成成功率、纯化结果、实测亲和力和细胞活性。

04 X-DILiver 提高药物性肝损伤预测性能，但外部准确率仍只有 0.64

Scientific Reports 7 月 17 日发表 X-DILiver。研究者在其称为目前规模最大的 DILI 标注数据集上构建了 312 个机器学习模型，并通过模型组合获得最终系统。最终模型由两个极端梯度提升模型和七个循环神经网络组成，同时利用数据增强处理类别不平衡问题。

在经过 Tanimoto 相似性过滤的外部测试集中，模型准确率为 0.64，Matthews 相关系数为 0.33；在骨架不重叠的外部测试集中，准确率同样为 0.64，Matthews 相关系数为 0.38。作者报告其表现优于其他公开 DILI 预测模型，同时也明确承认，这一结果反映出肝毒性预测仍然困难。

该结果的重要性恰恰在于没有出现异常接近完美的性能。DILI 受到反应性代谢物、免疫反应、药物暴露、剂量、患者遗传背景、基础疾病和合并用药等多种因素影响，仅依靠二维分子结构很难完整预测。

产业应用上，X-DILiver 更适合作为早期风险分层工具，而不是候选物终止或进入临床的单一依据。模型可帮助识别需要开展代谢物鉴定、共价结合、线粒体毒性、胆汁淤积或人源细胞研究的高风险结构，但无法替代暴露相关实验、人源模型和临床监测。

05 BlossomHill 递交 IPO 文件：宏环小分子公司押注 EGFR 耐药、异常剪接与 KRAS

BlossomHill Therapeutics 7 月 17 日公开 IPO 申报文件，计划在纳斯达克上市，但尚未披露发行股数和定价区间。公司定位为以结构和化学设计为核心的临床阶段小分子企业，目前拥有两个临床项目和一个临床前项目。

领先资产 BH-30643 是一种非共价、宏环、可进入中枢神经系统的突变型选择性 EGFR 抑制剂，正在进行 SOLARA I/II 期研究。其设计重点是绕开奥希替尼对 EGFR C797 位点共价结合的依赖，从而覆盖 C797S、T790M/C797S、经典突变、部分非典型突变和 exon 20 插入突变。公司计划优先在 C797S 阳性耐药患者中推进可能具有注册意义的 II 期研究。

第二个临床资产 BH-30236 为宏环 CLK 抑制剂，试图通过调节异常 RNA 剪接治疗复发或难治性 AML 和高风险骨髓增生异常综合征；临床前项目 BH-501284 则采用新的 Switch-II 化学骨架抑制多种 KRAS 突变。

此次申报说明 biotech IPO 窗口正在向具有临床资产和明确化学差异化的公司选择性开放。BlossomHill 的创始团队拥有 crizotinib、lorlatinib 和 repotrectinib 等小分子研发经历，但 EGFR 和 KRAS 已是竞争非常密集的领域。宏环设计、脑暴露和体外突变覆盖只是起点，最终定价仍取决于人体安全窗口、客观缓解、耐药持续时间及能否相对现有方案形成明确差异。

06 Jasper 与 Kira 合并并获得1.32亿美元融资：上市平台成为管线重组工具

Jasper Therapeutics 宣布完成对 Kira Pharmaceuticals 的全股票收购，并同步安排约 1.32 亿美元私募融资。合并后的公司将继续以 Jasper 名义上市，资金预计可支持运营至 2028 年下半年。

整合后的核心资产为 KP-104，vensobafusp alfa，一种同时作用于补体替代途径和终末途径的双功能生物药，正在 PNH 和多种肾脏疾病中开发。管线还包括 Jasper 原有的抗 KIT 抗体 briquilimab，以及靶向 CD79B×CD32B 的双作用抗体 KP-701。

Kira 并未将全部资产并入新公司。长效抗 C5a 抗体 KP-301 和小分子 C5a 受体拮抗剂 KP-402 以 1200 万美元首付款及后续里程碑的形式转让给 Mirador Therapeutics。交易完成后，原 Jasper 股东仅持有合并后公司约 6.68%的完全稀释股份，Kira 股东和新投资者分别持有约49.86%和43.46%。

这更像一次以公共上市资格、管线和新资本为组件的企业重构，而非传统意义上的高溢价并购。Jasper 在既往抗 KIT 项目遇到生产批次问题后，通过引入补体管线获得新的价值主线；Kira 则将不同机制资产拆分给更合适的开发团队。此类交易可能提高资本使用效率，但也意味着每项资产仍需重新证明临床差异化，尤其是在补体药物竞争不断加剧的情况下。

07 SonoThera 获1.25亿美元后受到外部审视：超声非病毒基因递送仍需人体证据

SonoThera 此前完成 1.25 亿美元 B 轮融资，用于将 Duchenne 肌营养不良和常染色体显性多囊肾病项目推进至临床。其平台将 RIPPLE 超声介导递送与 PORE 载荷工程结合，计划递送大型 DNA、RNA、基因编辑和基因沉默载荷，并强调组织靶向、可重复给药和避免病毒载体免疫反应。

针对 Duchenne，公司的设想是将基因和微泡输注体内，再在目标肌肉区域应用超声，提高细胞对遗传载荷的摄取。相比 AAV 载体，这一路径理论上能够容纳更大的基因载荷，并可能递送完整或更接近完整长度的 dystrophin，而不是受载荷容量限制的微型 dystrophin。

7 月 17 日的行业调查再次将这一项目推到聚光灯下。SonoThera 尚无临床数据，公开价值判断主要建立在动物结果之上；多名 Duchenne 和基因治疗专家认为其报告的效果幅度难以解释，并对结果能否在人类大体积肌肉组织中复制表示怀疑。

这一案例反映了递送平台融资中的典型张力。非病毒、可重复给药和大载荷递送正是基因治疗最有价值的技术缺口，因此前临床突破可以迅速获得高额资本；但超声作用范围、组织深度、递送均一性、肌肉覆盖比例、载荷持续表达和重复治疗安全性，都可能在从小动物向人体放大时发生变化。该平台的真正验证节点将是临床剂量下的组织分布、dystrophin 表达比例及功能改善，而不是进一步增加动物模型中的表达幅度。

本期一句话判断

过去24–48小时的进展显示，研发评价正在从单项性能转向完整证据链。AI 可以提出片段优化方向、预测肝毒性并生成大量新结构，但实验结合验证、骨架外推和多阶段过滤会快速压缩候选空间。资本市场也遵循相同逻辑：BlossomHill、Jasper–Kira 和 SonoThera 获得资金的基础分别是临床小分子管线、可执行的资产重组和高价值递送假设，但其长期价值仍需由人体数据、制造能力和真实治疗差异决定。

参考文献与资料来源

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