开源平台赋能多靶点结构-活性关系研究

原文信息 Espinoza-Castañeda J.I., de la Fuente-Nunez C., Medina-Franco J.L. Open-source chemoinformatics platforms for multi-target structure-activity relationships Cell Reports Physical Science, 7, 103276, May 20, 2026 DOI: 10.1016/j.xcrp.2026.103276 代码仓库：github.com/IsrC11/SMARTs-Toolbox

目录

1. 1. 背景与研究动机
2. 2. 核心概念辨析：SAR → SMARTs → 多药理学
3. 3. 工具选择标准与分类框架
4. 4. 四大分析类别详解
   • • 4.1 数据可视化工具
   • • 4.2 相似度预测工具
   • • 4.3 定量分析工具（QSAR/multi-QSAR）
   • • 4.4 机器学习与深度学习工具
5. 5. 商业工具概览与开源工具对比
6. 6. 按编程能力分层的工具选择矩阵
7. 7. 实战案例：短肽多靶点设计中的 SMARTs 集成工作流
8. 8. 现存局限与关键挑战
9. 9. 未来展望

1. 背景与研究动机

1.1 单靶点范式的局限性

结构-活性关系（Structure-Activity Relationships, SAR）是药物化学与先导化合物优化的核心方法论，其本质是通过统计或模型方法，揭示分子结构特征（描述符、骨架、片段）与生物/理化活性之间的定量关联。然而，传统 SAR 的根本假设是"一药一靶"——即一个分子只针对一个治疗靶标进行设计与优化。

这一还原论范式在面对复杂多因素疾病时正面临越来越严峻的挑战：

• • 癌症：涉及 PI3K/AKT/mTOR、RAS/MAPK、Wnt/β-catenin 等多条信号通路的交叉激活，单靶点抑制极易诱导旁路补偿机制；
• • 阿尔茨海默病：Aβ 聚集、tau 蛋白过磷酸化、神经炎症及胆碱能功能障碍协同作用，任何单一干预均难以逆转整体病理进程；
• • 多重耐药感染：病原体可通过靶标突变、外排泵上调或生物膜形成等机制绕过单一作用机制的药物。

与此同时，化学、生化及生物物理数据的爆炸式增长（大规模表型筛选、高通量测序、蛋白质组学）使整合多来源信息变得既必要又可行。

1.2 多药理学与 SMARTs 的兴起

多药理学（Polypharmacology）是指单一分子对多个蛋白靶标产生有意义相互作用的能力，这既可能是设计意图，也可能源于意外的脱靶效应。区分"有益的多药理学"与"有害的滥靶性（promiscuity）"是当前领域的核心挑战之一。

在此背景下，结构-多活性关系（Structure-Multiple Activity Relationships, SMARTs） 作为 SAR 的系统性扩展应运而生。SMARTs 不再局限于单靶点活性数据，而是通过整合多靶点、多组学、多通路数据，同时优化化合物在若干治疗维度上的活性谱。

已获批的多靶点药物为这一策略提供了有力的临床证明：

然而值得警惕的是，目前有意设计的多靶点批准药物仅占全部上市药物的约 15%，反映出从计算设计到临床转化之间依然存在巨大鸿沟。

2. 核心概念辨析

SAR vs. SMARTs

SAR（结构-活性关系）
  ├── 输入：一个化合物集合 × 一个生物活性端点
  ├── 输出：结构特征 → 单一活性的定量模型
  └── 局限：忽略靶标间的相关性与化合物的多维活性谱

SMARTs（结构-多活性关系）
  ├── 输入：一个化合物集合 × 多个靶标/通路/性质端点
  ├── 输出：结构特征 → 多维活性谱的整合模型
  └── 优势：支持多参数同步优化，识别跨靶标的共性结构片段

SMARTs 与药物重定向

SMARTs 分析的一个重要应用场景是药物重定向（Drug Repurposing）：通过识别不同治疗靶标之间共享的结构基序（motif），预测已批准化合物在新适应症中的潜力，显著压缩早期发现成本。

3. 工具选择标准与分类框架

3.1 文献检索策略

作者对 PubChem、GitHub 和 Google Scholar（2020–2025年）进行系统检索，关键词涵盖：

• • chemoinformatics + open access
• • structure-activity relationships + application note
• • polypharmacology + polypharmacology tools
• • 相似度引文追溯（以 SARANEA 为种子文献）

3.2 工具入选标准（优先级排序）

1. 1. 多靶点适用性：有文献记录的或潜在的多靶点应用场景；
2. 2. 时效性与可获取性：功能已于2026年验证，具备稳定访问入口；
3. 3. 可集成性：能与标准化学信息学工作流直接对接；
4. 4. 代表性与验证度：兼顾新兴工具与经社区广泛验证的成熟平台。

3.3 分类框架：功能维恩图

本综述将15个平台（10个开源 + 5个商业）划分为四大功能类别，并以维恩图呈现多功能交叠关系：

        ┌─────────────────────────────────────┐
        │         数据可视化（Data Viz）        │
        │   ChemGPS · MAYA · webDrugCS         │
        │   DataWarrior · SARvision            │
        │          ┌──────────────┐            │
        │          │  Flare       │            │
        └──────────┤  (Viz+Quant) ├────────────┘
                   │  Optibrium   │
   ┌───────────────┤  (Viz+Quant  ├────────────────┐
   │ 定量分析       │  +ML)        │  相似度预测    │
   │ SARANEA       └──────────────┘  3DSTarPred   │
   │ DTINet           ↑                OpenEye     │
   │            ┌─────────────┐                   │
   └────────────┤ Chemprop    ├───────────────────┘
                │ (Sim+ML)    │
                │  Polygon    │
                │  OpenChem   │
                │  DeepMol    │
                │  DeepAutoQ  │
                └─────────────┘
                  机器学习（ML）

图1. 化学信息学工具。依据工具在药物发现中的多重作用，以维恩图形式进行组织与展示，包括数据可视化（粉色）、基于相似性的预测（橙色）、定量分析（蓝色）以及机器学习（紫色）。各工具被放置于其对应的功能类别中，重叠区域则表示其具备多功能特性

4. 四大分析类别详解

4.1 数据可视化工具

数据可视化在 SMARTs 分析中承担化学空间导航的核心角色，通过将高维描述符映射到可视化二维空间，揭示化合物在多活性维度上的聚类、离群与活性悬崖（Activity Cliff）模式。

MAYA（Multiple ActivitY Analyzer）

• • 开发语言：Python
• • 代码仓库：github.com/IsrC11/MAYA
• • 核心功能：
  • • 自动化构建"化学多元宇宙"——对同一化合物集合同时生成基于不同描述符类型（理化性质、结构指纹）的多组互补化学空间表示；
  • • 支持三种降维算法：PCA（线性，全局结构保留佳）、UMAP（非线性，局部结构+全局拓扑）、t-SNE（非线性，局部聚类保留佳）；
  • • 内置标准数据清洗（Data Curation）流程；
  • • 整合多类型描述符（理化描述符、MAP4指纹等）。
• • 适用场景：需要深度探索 SMARTs 模式的技术用户，适合同时处理多活性标注数据集。
• • 主要局限：
  • • 缺乏专属图形界面（GUI），非专业用户上手曲线较陡；
  • • 描述符集中于优化生物利用度特征，暂不支持三维构象信息。

DataWarrior

• • 类型：开源桌面软件（Java）
• • 获取地址：openmolecules.org/datawarrior
• • 核心功能：
  • • 交互式化学空间可视化（2D/3D）
  • • 活性悬崖分析（基于相似度矩阵与活性差异阈值）
  • • 分子描述符计算与多变量分析
  • • 化合物库枚举与文库设计
  • • 完全图形化操作，无需编程
• • 适用场景：无编程背景的研究人员，日常化学数据探索与分析。
• • 主要局限：不具备构建预测模型的能力，缺乏多靶点活性的定量建模支持。

webDrugCS

• • 获取地址：webtools.gdb.tools/webDrugCS
• • 特色：内置FDA批准药物化学空间数据库，集成五种不同分子描述符，专注于已批准药物的化学空间定位与对比分析。
• • 主要局限：仅支持PCA降维；单次分析上限为1,000个化合物，不适用于大规模筛选库。

ChemGPS

• • 定位：快速理化性质分析的化学空间导航工具，适合需要快速查看化合物理化空间分布的场景，推荐与MAYA互补使用（ChemGPS做快速侦察，MAYA做深度分析）。

4.2 相似度预测工具

相似度预测的核心任务是基于化合物的结构特征，预测其潜在的靶标相互作用谱——这是靶标去卷积（Target Deconvolution）和老药新用研究的基础方法。

3DSTarPred

• • 获取地址：3dstarpred.pumc.wecomput.com
• • 核心方法：基于三维构象相似性（3D形状比对）预测靶标，整合ADMET性质评估与完整计算工作流。
• • 性能基准测试（118个FDA批准药物）：

• • 处理速度：约1,000化合物/分钟（3D相似性搜索）
• • 主要局限：
  • • 依赖远程服务器，大规模库（>100,000化合物）因计算需求受限；
  • • 对训练数据中未覆盖的新骨架，假阳性率偏高；
  • • 预测结果依赖ChEMBL等公共数据库的覆盖度与标注质量。

SwissTargetPrediction

• • 采用2D/3D双模态相似性进行靶标预测，是目前学术界最常用的在线靶标预测工具之一，可作为3DSTarPred的互补验证工具。

4.3 定量分析工具（QSAR / multi-QSAR）

定量分析框架的本质是建立分子描述符与活性/性质之间的数学映射，QSAR（Quantitative Structure-Activity Relationship）是其经典形式。

QSAR 到 multi-QSAR 的演进

传统 QSAR
  → 单一活性端点
  → 线性/非线性描述符-活性映射
  → 局限：每个靶标需独立建模，无法捕获靶标间相关性

多维 QSAR（multi-QSAR / Deep QSAR）
  → 多活性端点同步建模
  → 整合 AI/深度学习方法
  → 支持药效动力学 + ADMET 参数联合优化
  → 能够量化靶标选择性与多靶点活性权衡

SARANEA

• • 获取地址：lifescienceinformatics.uni-bonn.de
• • 核心功能：
  • • 可视化网络状相似图（Network-like Similarity Graphs）
  • • 同时分析化合物相似度与效价/选择性
  • • 活性悬崖识别与可视化
  • • 友好的图形用户界面
• • 主要局限：不支持多种表示方式的同步交叉分析；仅支持指纹（fingerprint）类描述符，不支持连续型描述符。

DTINet

• • 代码仓库：github.com/luoyunan/DTINet
• • 核心方法：通过异质信息网络整合多源数据（蛋白质-蛋白质相互作用网络、药物相似性、疾病关联等），预测药物-靶标相互作用（DTI），并支持对无已知靶标的新化合物进行预测。
• • 多靶点应用：特别适合药物重定向场景，可挖掘已批准药物在新靶标上的潜力。
• • 主要局限：对高度研究靶标存在数据偏倚；不预测定量亲和力（仅给出二元预测）。

4.4 机器学习与深度学习工具

机器学习已成为现代药物发现流程中不可或缺的基础设施，其在 SMARTs 分析中的核心优势在于：从高维化学/生物数据中自动提取非线性关联，实现多分子特征的同步优化。

Chemprop（v2）

• • 代码仓库：github.com/chemprop/chemprop
• • 核心架构：D-MPNN（Direct Message Passing Neural Networks，直接消息传递神经网络）
  • • 直接在分子图结构上进行特征传播，无需预定义描述符；
  • • 原子级消息传递机制，捕获局部化学环境；
  • • 支持边（化学键）信息的显式编码。
• • 主要功能：
  • • 分子性质多任务预测（分类 + 回归）
  • • 原子映射反应分析
  • • 超参数自动优化
  • • 红外光谱分析
  • • 用户自定义特征融合
• • SMARTs 适用性：多任务学习框架天然支持多靶点活性同步建模。
• • 主要局限：不直接整合三维构象信息。

Polygon

• • 代码仓库：github.com/bpmunson/polygon
• • 核心方法：生成式强化学习（Generative Reinforcement Learning），专为从头（de novo）设计多药理学化合物而构建。
• • 验证结果：
  • • 在含109,811个化合物（两蛋白靶标实验活性数据）的验证集上，分类准确率达 81.9%；
  • • 32个 de novo 设计化合物经合成后针对 MEK1 和 mTOR 进行实验验证，多数表现出 >50% 抑制率；
  • • 在同一数据集内对双靶标活性化合物的分类保持稳定性能。
• • 工作流建议：与 Chemprop 协同使用——Polygon 生成候选结构 → Chemprop 快速评估多维性质 → 迭代反馈驱动设计。
• • 主要局限：数据稀缺性对生成质量影响显著；模型可解释性不足。

OpenChem

• • 代码仓库：github.com/Mariewelt/OpenChem
• • 定位：面向计算化学与药物设计的深度学习工具库，提供模块化的模型构建接口。
• • 支持模型类型：分类、回归、生成模型
• • 在案例研究中的应用：预测抗菌肽的两性性指数（Amphiphilicity Index），R²=0.68（详见第7节）。
• • 主要局限：缺乏超参数自动优化支持；无GPU时训练速度极慢，实用性受限。

DeepMol

• • 代码仓库：github.com/BioSystemsUM/DeepMol
• • 核心特色：
  • • 自动化机器学习与深度学习框架，一体化端到端流程；
  • • 内置多种分子标准化方案；
  • • 多特征提取方法（指纹、描述符、图神经网络）；
  • • 特征重要性分析（可解释性支持）；
  • • 模块化设计，易于扩展。
• • 主要局限：同样受限于GPU依赖，无GPU环境下大规模任务不切实际。

5. 商业工具概览

综述同时评估了5个商业平台，对于拥有预算的学术课题组或工业界团队，其在可用性、技术支持与更新频率上具有优势：

开源 vs. 商业工具核心权衡

开源工具                        商业工具
  + 零成本获取                    + 技术支持与培训
  + 透明可审计                    + 持续更新维护
  + 科研定制灵活                  + 优化用户体验
  + 社区共建                     + 更广功能覆盖
  - 文档质量参差不齐               - 高昂许可费用
  - 长期维护依赖科研经费            - 源代码不透明
  - 非专业用户上手门槛高            - 定制化能力受限

6. 工具选择矩阵

综述提供了一份依据用户编程能力分层的工具推荐矩阵，这是本文最具实践价值的贡献之一：

7. 实战案例：短肽多靶点设计中的 SMARTs 集成工作流

7.1 短肽作为多靶点药物支架的优势

短肽（<50个氨基酸）正在成为多靶点药物开发的重要支架类别。与传统小分子相比，经合理设计的短肽具有：

• • 更高的靶标选择性（通过序列工程精细调控）
• • 更低的系统毒性（可生物降解）
• • 广泛的治疗潜力（抗菌、抗病毒、抗肿瘤、免疫调节）
• • 可利用 AI/ML 实现快速序列空间探索

APEXDUO 是一个典型案例——这是一个专为预测具有多模态性质肽段而设计的 AI 驱动模型，代表了将肽设计整合进化学信息学工作流的新兴趋势。

7.2 工作流详解：OpenChem + MAYA 集成管线

第一步：数据准备

• • 数据来源：DBAASP（Database of Antimicrobial Activity and Structure of Peptides, v3）
• • 筛选条件：
  • • 单体肽
  • • 序列长度 < 50 个氨基酸
  • • 针对WHO耐药优先级病原体（A. baumannii、P. aeruginosa、E. faecium、S. aureus 等）具有实验验证活性
• • 最终数据集：2,551条肽序列（训练/验证）
• • 分子表示：序列 → SMILES字符串（用于指纹计算与神经网络输入）

第二步：OpenChem 回归模型训练

预测目标为两性性指数（Amphiphilicity Index）——抗菌肽穿透细菌膜的关键物理化学参数，反映肽段疏水/亲水区域的空间分布。

网络架构：

输入层（SMILES编码）
    ↓
全连接层 1: 1024个神经元 + Dropout(0.5)
    ↓
全连接层 2: 512个神经元 + Dropout(0.5)
    ↓
全连接层 3: 128个神经元 + Dropout(0.5)
    ↓
输出层: 1个神经元（两性性指数回归值）

训练配置：

• • 数据集划分：80% 训练 / 20% 验证
• • 优化器：Adam（gamma=0.9）
• • 评估指标：外部验证 R²

性能结果：

误差分析：高 RMSD 主要集中于训练集中结构基序欠代表的肽段，提示线性 SMILES 表示无法充分捕获三维构象特征——这是肽段相关三维描述符整合的重要方向。

第三步：MAYA 化学多元宇宙可视化

分析对象：2,570个化合物（包含上述抗菌肽数据集）

双描述符体系：

关键发现：

1. 1. 基于理化描述符的PCA/t-SNE图（A1/A2）：不同抗菌靶标的肽广泛分散于化学空间，无明显聚类——说明单纯靠理化性质无法区分不同靶标的抗菌肽，符合一般药物样描述符不编码靶标特异性信息的预期；
2. 2. 基于MAP4指纹的PCA/t-SNE图（B1/B2）：展现出更强的局部聚类趋势——尽管不同靶标的肽在整体理化空间上高度重叠，其序列/结构特征仍可被指纹表示区分。这表明结构指纹在识别靶标相关结构基序方面优于理化描述符。

第四步：整合决策

通过将 OpenChem 预测的两性性指数与 MAYA 生成的化学空间分布相结合：

• • 识别同时具有高两性性（有利于膜穿透）与特异性结构聚类（特征结构基序）的候选肽段；
• • 定位对脂质双层和外排泵具有双重作用潜力的多靶点候选物；
• • 为后续实验验证提供优先级排序依据。

8. 现存局限与关键挑战

8.1 数据层面

8.2 方法层面

• • 三维信息整合不足：多数开源工具仍依赖二维描述符/指纹，忽略构象特征——对肽类化合物尤为不利；
• • 深度模型可解释性差：神经网络的"黑箱"特性限制了化学家对结果的机理理解；
• • 域适用性（Domain of Applicability）界定模糊：大多数工具缺乏明确的预测适用范围声明，用户难以评估特定化合物的预测可信度；
• • 多靶点验证标准缺失：SMARTs 预测结果的实验验证策略尚无共识，限制了计算模型向临床决策的转化。

8.3 工具生态层面

• • 开源工具长期维护困难：大多数开源工具依托学术课题组，经费不确定性导致更新停滞、文档缺失；
• • 转化鸿沟持续存在：in silico SMARTs 预测与细胞/动物/临床结果之间的相关性往往较弱或高度情境依赖；
• • 有益多药理学 vs. 滥靶性的区分难题：需要结合安全性、选择性与治疗情境综合判断，而非单纯依赖统计关联。

9. 未来展望

综述提出了以下高优先级研究方向：

9.1 数据与基准建设

• • 建立标准化、多靶点、跨机构的基准数据集
• • 系统纳入高质量阴性数据（inactive compounds）
• • 整合临床标注信息，推动 in silico-clinical 转化研究

9.2 方法论创新

• • 三维描述符集成：尽管构象灵活性与集成计算成本仍是挑战，但3D描述符（尤其用于肽类和大环化合物）代表了重要发展方向；
• • 多组学数据整合：将转录组、蛋白组、代谢组数据纳入 SMARTs 分析框架；
• • 可解释 AI（XAI）：发展可为化学家提供机理洞见的可解释深度学习方法；
• • 混合治疗学：将分析范围从小分子延伸至肽-小分子杂合物、抗体偶联药物等。

9.3 生态系统建设

• • 建立开源工具协作维护机制（类似 OpenBabel、RDKit 的社区模式）
• • 推动社区验证与方法论精化的良性反馈循环
• • 开发更统一的 API 接口，降低工具间集成门槛

写在最后

值得注意的是，文章坦承 in silico 预测与临床结果之间的弱相关性问题——这恰恰是该领域长期存在的"可重复性危机"的延伸。SMARTs 工具箱的真正价值，在于为实验验证提供有据可查的优先级假设，而非取代湿实验判断。随着集成多组学数据的下一代工具涌现，这一转化鸿沟有望逐步缩小。