J. Med. Chem. | 成功药物优化的规律到底是什么？

来源：What Happens in Successful Optimizations? A Survey of 2018–2024 Literature, Paul D. Leeson, Journal of Medicinal Chemistry 2026 69 (6), 6337-6395 作者：Paul D. Leeson（Paul Leeson Consulting Ltd） DOI：10.1021/acs.jmedchem.5c03171

一、研究背景与意义

从苗头化合物（hit）到临床候选药物（candidate）的优化过程，是药物化学的核心实践。然而，长期以来，药物化学界对"成功优化究竟发生了什么"的认识，主要依赖小规模数据集或单一靶标类别的经验积累，缺乏系统性的定量分析。

本文作者 Paul Leeson 自2018年起，历时数年，从2018—2024年的药物化学文献中手工阅读并筛选，最终收集了 487对起始化合物→候选药物的优化对（start-to-candidate pairs），涵盖498个候选药物，是迄今为止从公开文献中构建的最大规模此类数据集。

分析维度涵盖：靶标类别、疾病领域、起始化合物来源、作用机制、给药途径，以及超过30项分子理化性质的系统性变化规律。

值得注意的是，由于文献发表滞后，数据集所代表的实际创新高峰期为2011—2019年（专利优先权日中位年份为2014年），平均从专利申请到文献发表间隔约7年。

二、数据集构成

2.1 文献来源

• • Journal of Medicinal Chemistry（JMC）贡献最多，占68%
• • ACS Medicinal Chemistry Letters（11%）、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters（7%）等补充

2.2 起始化合物来源分类

方法论差异说明： 本研究相较于Brown（2023）等前期工作，将来自多样性筛选的比例从21%修正至37%，原因在于本研究追溯了"已知化合物"的原始筛选来源，避免了来源误判。

2.3 靶标类别分布

激酶（28%）> 其他酶（22%）> GPCR（15%）> 蛋白酶（6%）> 离子通道（6%）= 核激素受体（6%）

2.4 疾病领域与给药途径

• • 肿瘤学（34%）占主导，其次为CNS（17%）和感染性疾病（11%）
• • 口服给药占89%，86.3%的口服候选药物符合 Lipinski Ro5

三、整体理化性质变化规律

3.1 关键性质变化汇总

3.2 核心规律解读

① 分子量增长是药物优化的"内在驱动力"

MW平均增长81 Da，与体外活性（p(activity)）平均提升1.5个单位强相关，反映了增大范德华接触面积对结合亲和力的贡献。从不同起始来源看，"MW距离"与其所需的活性提升幅度成正比：片段筛选苗头（+191 Da）> 多样性筛选（+76 Da）> 已知化合物（+40 Da）> 已上市药物（+27 Da）。

② 亲脂性的精准控制——优化的最难之处

平均亲脂性几乎不变（ΔXLogP3 = -0.1），但这一平均值掩盖了大量个体变化：约50.9%的案例亲脂性增加，44.4%降低。片段筛选起点是唯一平均亲脂性显著增加的类别（+1.4），而多样性筛选起点的亲脂性则平均降低（-0.5）。这说明在分子量增长的同时维持亲脂性稳定，是药物化学家主动为之的结果，而非自然发生。

③ HBA显著增加，HBD几乎不变

HBA平均增加2.02，而HBD仅增加0.11（无统计学显著性）。这一不对称性反映了一条清晰的策略：通过增加极性H键受体（而非供体）来控制亲脂性，同时避免HBD增加对膜通透性的负面影响。HBA/HBD比值随时间持续增大，是当代候选药物的重要趋势。

④ 配体效率（LE）不变，LLE显著提升

LE（= p(activity)×1.37/HA）在整体数据集中均值不变，是因为HA和活性同步增加所致。但LLE（= p(activity) − XLogP3）平均增加1.6，显示在亲脂性控制下活性的净提升，是衡量优化质量更敏感的指标。仅在多样性筛选亚组中，LE有小但显著的提升（+0.02, p=0.0012）。

四、分子变化的深层来源分析

4.1 重原子增长的原子类型分解

HA平均增加5.73，其来源按贡献排序：

以上六类原子合计贡献了HA增量的98%。

4.2 归一化性质变化分析（排除HA增长的稀释效应）

通过将各性质除以HA数进行归一化，识别出真正超比例增长的性质（即在候选药物中密度显著提升的性质）：

超比例增长（>50%优化对增加，且归一化值显著提升）：

• • MCE-18（复杂度）：最显著的单一影响因素
• • Csp³原子密度：+4.6 per 100 HA
• • HBA密度
• • NP片段数

超比例增长但增加概率<50%（高影响但非普遍）：

• • F原子、手性中心、脂肪环（碳环和杂环）、杂芳香环、ArN原子

与HA等比例增长（密度不变）：

• • 合成可及性、可旋转键数、TPSA、O原子数、非芳香N原子数

低于HA比例增长（密度下降）：

• • HBD、碳芳香环（苯环）、Csp²+Csp¹原子

4.3 脂肪复杂性的三维代理指标

以手性中心、杂脂肪环、碳脂肪环三个参数的联合变化作为"脂肪复杂性"的代理指标：

• • 三者均无变化：23%
• • 至少一个增加，其余不变：55.9%（最主要模式）
• • 至少一个增加且至少一个减少：7.8%
• • 至少一个减少，其余不变：8%

这一分析清晰地表明，引入脂肪复杂性是现代药物优化的主旋律，而非例外。

五、芳香环系统的演变规律

5.1 苯环减少，杂芳香环增加

碳芳香环（主要为苯环）平均减少0.22个，而杂芳香环平均增加0.46个。这一反向趋势在所有靶标类别和起始来源中均保持一致，是最具普遍性的结构优化规律之一。

其背后的化学逻辑包括：

• • 杂芳香环引入氮原子，降低亲脂性（"必要的氮原子"效应）
• • 苯环含量高的分子通常具有较高的平面性，不利于溶解度
• • 杂芳香环可提供更丰富的氢键受体机会
• • 芳香碳环与更高的开发风险相关（与已上市药物相比，其他靶标化合物中苯环含量更高）

5.2 常见环系统分析

487对优化数据中，前46种环系统（出现≥5次）覆盖了全部环系统的77.1%。在候选药物中出现频率显著高于起始化合物的环系统包括：

吡啶 > 环丙烷 > 吡唑 > 吡咯烷 > 吗啉 > 嘧啶 > 吡喃 > 噁丁环（oxetane）

其中噁丁环在起始化合物中完全未出现，但在11个候选药物中出现。这些环系统同时也是天然产物片段，印证了NP骨架的核心地位。

5.3 激酶类靶标的特异性

激酶起始化合物具有最高的杂芳香环密度，但在优化过程中杂芳香环密度下降，与其他靶标类别（均为增加）相反。这是因为激酶苗头化合物通常富含杂环（针对ATP结合口袋的已有认知），优化过程反而需要引入更多脂肪性成分来改善选择性。

六、片段筛选（FBDD）的特殊规律

6.1 FBDD候选药物的结构特征

与非FBDD候选药物相比，FBDD候选药物具有：

• • 更高的芳香原子比例（FAr: 0.54 vs 0.47）
• • 更低的Fsp³（0.32 vs 0.39）
• • 更高的芳香环数（平均3.48 vs 2.96）

这一特征在本研究（n=23）中与文献报道的54个FBDD临床化合物高度一致。

6.2 FBDD优化轨迹的独特性

FBDD起始化合物在碳芳香环和杂芳香环密度上几乎无变化，这与其他策略（起始化合物芳香环密度显著变化）形成对比。这可能反映了：一方面片段苗头本身已富含芳香性；另一方面，FBDD的增长策略倾向于在保留核心片段的基础上进行三维延伸。

七、天然产物相关性分析

7.1 NP片段的核心地位

研究使用Over等（2013）定义的NP片段库，分析了每个优化对中NP片段数的变化：

• • 起始化合物平均NP片段数：2.09
• • 候选药物平均NP片段数：2.90（增加0.82，p<0.05）
• • 十大最常用NP片段：吡啶、哌啶、吡咯烷、吡唑、环丙烷、哒嗪、吗啉、咪唑、嘧啶、环己烷

7.2 伪天然产物（PNP）的主导地位

基于Greiner等（2025）的PNP分类：

• • 候选药物中PNP占比：66%（起始化合物为46%）
• • 候选药物成为PNP的概率是起始化合物的2.3倍（OR=2.3, 95%CI: 1.8–3.0, p<0.0001）
• • 在所有靶标类别和起始来源中，PNP比例在候选药物中均高于起始化合物（已上市药物起点除外）

这与临床化合物整体趋势吻合：PNP占比从1990年代的30%上升至2010年后的67%，反映了NP骨架在现代药物设计中的深远影响。

八、最大公共子结构（MCS）分析

8.1 起始结构的保留程度

• • 全数据集MCS均值：70.0%（中位数70.6%，标准差21.5%）
• • 随机打乱配对的对照组MCS均值仅34.4%，差异极显著
• • 46对（9.4%）实现MCS=100%，即候选药物完全保留起始结构骨架

8.2 不同来源的MCS比较

多样性筛选起点MCS最低，与其起始化合物质量最参差不齐、需要更大改造幅度相符。

8.3 实践意义

MCS高达70%意味着：选对起始化合物，本身就决定了候选药物结构的大半。在Hit-to-Lead阶段尽早确定核心骨架（preferred scaffold），是提高优化效率的关键策略。

九、规则五（Ro5）合规性分析

9.1 总体合规情况

487个口服候选药物中（n=445），86.3%符合Ro5（违反0或1条规则），与Brown 2018–2021数据高度一致。

9.2 违规分布不均衡

数据表明：当前候选药物的分布已不符合经典Ro5的"5"的助记规则——MW和cLogP的90百分位分别为586 Da和5.4，超过500/5的截止值；而OH+NH截止值5明显偏高。

9.3 bRo5候选药物

采用Doak等提出的扩展分类（eRo5: MW 500–700; bRo5: MW>700或其他参数超出）：

• • eRo5候选药物：102个（22.9%）
• • bRo5候选药物：34个（7.6%）

bRo5分子（Protac、大环、分子胶水等）通常依赖分子变色龙性（chameleonicity）——在非极性环境中通过分子内氢键遮蔽极性表面，实现出乎意料的口服吸收。实验性极性表面积（EPSA）是评估这一特性的重要工具。

十、前沿优化案例精析

10.1 KRAS抑制剂——"跟风效应"的典型案例

从2013年Shokat课题组发现G12C共价抑制剂（fragment tethering，化合物11）到ARS-1620（12），再到：

• • Sotorasib（17）：首个获批KRAS G12C药物，引入吡啶环填充cryptic pocket
• • Adagrasib（19）：萘基来自未公开筛选苗头，胺侧链增加多样性
• • MRTX1133（20）：非共价G12D抑制剂，桥式哌嗪靶向Asp-12
• • KRAS三元复合物大环系列（166–169）：以亲环素A配体sanglifehrin A（164）为起点，通过二硫键拴系策略确定大环化策略

KRAS系列候选药物的平均理化性质（MW 586, XLogP3 4.9, MCE-18 125）显著高于ARS-1620（MW 431, XLogP3 4.0, MCE-18 56），但亲脂性控制良好，体现整体趋势。

10.2 口服GLP-1受体激动剂

Danuglipron（51）来自一个仅在BETP激活的GLP-1蛋白上有微弱活性的HTS苗头（50），但MCS高达91%——优化几乎保留了全部起始骨架，核心改变是在苯并咪唑5位引入羧基模拟GLP-1底物的酸性残基。该案例是"高质量苗头→高MCS优化"的绝佳示范。

10.3 Protac案例——KT-474与NX-2127

KT-474（IRAK-4降解剂）的关键策略：

1. 1. 预优化Cereblon E3连接酶配体（151），避免降解相关转录因子
2. 2. 晶体学确定退出向量（exit vectors）
3. 3. 连接子长度优化（13原子最优）
4. 4. 同步优化IRAK-4结合端（152）和连接子

最终候选药物154（MW 866）展示分子内氢键，EPSA/TPSA = 0.70，是大分子口服吸收的关键特征。

10.4 Factor XIa抑制剂——Asundexian vs Milvexian

两条平行路线的对比极具教育意义：

• • Asundexian（88，Bayer）：基于SBDD药效团假设，利用BMS专利知识，在HTS失败背景下设计成功，优化历程相对短暂
• • Milvexian（95，BMS）：从聚焦筛选苗头（89）出发，耗时约10年，经过6篇发表论文的系统优化，最终形成大环结构

两个候选药物的"左侧"联芳基三嗪结构高度相似，体现了专利公开带来的知识共享效应。

十一、关键方法论工具的评述

11.1 MCE-18复杂度指标

MCE-18在本研究中是单一最有影响力的优化指标（增加概率85%，归一化变化量最大）。与Fsp³相比，MCE-18额外强调环状脂肪特征和立体化学，更能反映现代药物化学的实践趋势。

11.2 LLE / LipE的核心地位

LLE = p(activity) − XLogP3，在全数据集中平均提升1.6。LLE可理解为靶点结合相对于非特异性膜结合的选择性度量，其系统性提升是优化质量的最佳综合体现。

11.3 bRo5分子的新型表征参数

十二、Lead-like概念的再评价

经典lead-like标准（1999年，Teague等）：MW<350，cLogP<3，p(activity)<7。然而本研究数据显示：

• • 仅23%的筛选苗头满足MW<350且cLogP<3（历史数据集中为58%）
• • 40.5%的筛选苗头MW>350且cLogP>3

这一"分子膨胀"现象反映了：新靶标（蛋白-蛋白相互作用、变构位点等）固有的结合口袋特征要求更大、更亲脂的配体，传统lead-like标准已不适用于这些体系。

作者倾向于将lead-like理解为：起始化合物应具备在分子量、复杂度和常见环系向候选药物"靠拢"的潜力，同时维持对cLogP、HBD和芳香环数的控制能力。

十三、对AI/ML的客观评估

数据集中明确由AI/ML主导发现的候选药物案例极少，这与2018—2024年该技术尚处于工具化阶段相符。

作者的核心判断：

"AI/ML工具箱正在快速进化。虚拟筛选可能很快取代HTS，生成化学前景广阔。但候选药物的质量——包括疗效和安全性——才是最终决定药物成败的因素，而这些参数不是AI所能轻易优化的。药物化学家必须主动拥抱并引导AI的发展，而不是被动接受。"

十四、总结与对药物化学实践的启示

核心规律总结

1. 1. 分子量增长不可避免，其驱动力是活性提升的需要，应视为正常优化过程
2. 2. 亲脂性控制是核心挑战，通过HBA（而非HBD）增加来平衡极性是主流策略
3. 3. 脂肪复杂性的增加是当代优化的主旋律，MCE-18是最有价值的单一综合指标
4. 4. 苯环向杂芳香环的转换（引入"必要的氮原子"）是普遍存在的趋势
5. 5. NP片段和PNP骨架的主导地位，提示筛选库设计应强化天然产物来源的三维骨架
6. 6. 70%的起始结构被保留，强调起始化合物的选择质量至关重要
7. 7. 候选药物的靶标类别特征从起始化合物延续到候选药物，靶标本身是决定性因素

对筛选库设计的建议

基于整体趋势，作者建议未来筛选库应：

• • 低MW，高脂肪复杂性
• • 富含NP片段和PNP骨架
• • 含适量F原子（降低代谢清除风险）
• • 以杂芳香环优先于苯环
• • 在bRo5空间应保持保守，仅在靶标明确需要时进入