Nat. Rev. Drug Discov. | 从设计到模拟再到优化：模拟指导临床试验开启药物开发加速新范式

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现代临床试验正在采用越来越多的创新策略，包括适应性设计、生物标志物指导入组、主方案试验以及实时决策。这些方法有望加速药物发现并改善临床结局，但也会增加试验执行和设计理解的复杂度。模拟指导设计是一种强有力工具，可用于识别最适合回答研究问题的试验设计，并帮助研究团队理解和沟通设计在实际运行中的行为。

临床试验模拟能够评估复杂试验的运行特征，包括I类错误率和假发现率控制、用于样本量确定的统计效能，以及中期分析中发生适应性决策的概率。除了总体统计摘要之外，逐一检查单个模拟试验轨迹，也能帮助研究人员理解设计在实践中可能如何表现，从而预判潜在风险并优化设计。

研究人员指出，试验模拟可以赋能临床开发团队、统计学家、数据监查委员会、监管机构、申办方、资助方和患者倡导者。它通过改善跨职能沟通、增强对设计行为的理解，并为设计选择提供客观依据，使临床试验更具科学严谨性、伦理合理性、操作可行性，并最终更高效地将安全有效的疗法带给患者。

医学需求和现实困难共同推动方法创新。在临床开发中，这通常意味着发明新的研究方法，以更快、更好或更高效地回答研究问题。适应性临床试验设计就是一个典型例子。在试验设计阶段，临床开发团队通常面临巨大不确定性，不知道哪一种设计最适合当前研究问题。适应性设计通过预先规划，允许正在进行的试验根据不断积累的数据进行特定修改，同时不损害试验完整性和有效性。前瞻性适应性设计旨在更快得出结论，并尽量减少患者暴露于无效治疗的机会。与非适应性设计相比，它们可带来更快学习、更强不确定性下的灵活性，并可在单项研究中回答多个问题。

近年来，适应性试验设计在实践中逐渐出现并被更多采用。历史上，带中期分析的临床试验方法学主要沿两条路径发展：频率学组序贯设计和频率学适应性设计，二者最初主要用于在确证性试验中保持总体I类错误率控制。贝叶斯设计最初更多用于探索性阶段，以提高学习效率和操作效率；近年来，贝叶斯方法也取得了显著发展，并可纳入适应性元素。与此同时，美国和欧洲监管机构相继发布指导文件，相关报告标准也不断完善，国际协调框架也正在形成。

然而，当研究人员将高级建模方法、适应性设计元素和创新操作策略整合进临床试验时，也存在将试验变成“黑箱”的风险，使设计和评价都变得困难。临床试验模拟提供了一种揭示并管理复杂性的方式。通过计算方法，研究人员可以生成从少量到数千个虚拟试验，使其尽可能忠实地反映计划中的设计，并在不同“如果……会怎样”的设定下测试设计阶段的不确定性。大量模拟试验汇总后，可用于评估试验运行特征，例如统计效能和I类错误率，也可评估更复杂的特征，例如剂量探索试验中患者平均暴露于较差剂量的数量。研究单个模拟试验还能显示决策规则在实践中如何展开，并给出未来真实研究中可能遇到的数据示例。

模拟指导的增量式试验设计方法，还可促进试验设计和执行中多个利益相关方形成共同理解和共识。这些相关方包括临床开发团队、伦理委员会、机构审查委员会、数据监查委员会、患者代表、倡导团体和监管机构。不同相关方关注的问题并不相同：有些关注设计是否最好地回答研究问题，复杂性是否带来足够价值；有些关注设计是否充分受控并能产生可靠证据；有些则需要理解设计如何决策，以及试验期间应预期什么。模拟通过支持这些群体之间的讨论，使他们能够从一开始就协作，从而形成科学严谨、临床可解释且操作可行的试验设计。

当然，临床试验模拟的实施和执行必须非常谨慎。如果模拟不当，可能损害试验设计和结论的完整性，造成误导性解释和伦理伤害，最严重时甚至影响患者安全。因此，监管机构对模拟持一定谨慎态度是合理的。有效性、可重复性和透明性仍然是核心问题。高质量、真实可信的模拟研究需要统计、临床和操作等多方面专业知识，也需要商业软件或具备扎实方法学和编程能力的专家投入大量开发与计算时间。许多临床开发团队并不具备从零编写模拟器、运行大规模模拟研究和解释输出的资源。生成式人工智能在代码辅助方面的发展，未来可能降低这一资源门槛。

研究人员强调，本文关注的是试验设计阶段用于评估和优化试验设计的模拟，而不是旨在替代或补充真实患者数据收集的计算机内临床试验。二者都涉及计算机模拟，但目标、方法和监管含义存在根本差异。

临床试验模拟：目的与范围

在临床试验设计语境中，计算机模拟试图尽可能忠实地模仿一项临床试验的招募、入组、治疗分配、数据生成、决策和报告过程。这一过程基于现有知识以及研究团队对试验设计的共识。模拟首先收集输入参数，例如预期样本量、统计分析方法和治疗效果假设，然后生成一条虚拟试验轨迹，最后报告虚拟试验结果，如每组接受治疗的患者数量、患者结局，以及是否满足预先定义的优效性标准。

在真实试验中，即使预先定义的优效性标准被满足，也无法直接知道这一结论是否正确，也就是说无法确定治疗是否真正优于对照。同样，如果标准未被满足，也无法确认治疗是否真的不优于对照。模拟则不同。模拟中的虚拟患者结局是根据预先设定的“如果……会怎样”的真实治疗效果假设生成的，因此底层真相在模拟中是已知的。这样，当虚拟试验得出治疗不优于对照的结论时，研究人员可以知道这是正确判断还是错误判断。

研究人员将“模拟假设”定义为设计阶段对底层现实的预期和信念。这些因素超出研究者或其他利益相关方的直接控制，在真实试验中最终未知且通常不可控。典型假设包括治疗效果、对照组反应、招募速度和脱落率。不同假设会影响最优试验设计。例如，如果假设治疗效果较小，就需要更大样本量；但如果真实治疗效果远大于预期，那么较小样本量就足够，从而节省时间和成本。对于结局延迟且按固定日历时间分析的试验，每次分析时可用完整数据量取决于招募情况，因此设计阶段的最优方案也依赖招募假设。最终目标是得到稳健设计，即在多种假设下都表现良好的设计。

与假设相对应，“设计选项”指研究者主动指定的试验设计元素，例如样本量、预先计划的适应性调整、分配比例和统计建模方法。这些通常是已知且在真实试验中可控的。虽然假设和设计选项在概念上不同，但对模拟函数而言，它们都是输入参数。一个假设集合与一个设计选项集合的交叉组合，构成一个“场景”。通常，模拟指导的试验设计过程会评估大量场景，以覆盖设计阶段存在的众多未知和不可控变量。

在给定场景下，模拟代码运行一次会产生一次临床试验的虚拟执行。即使使用同一场景再次运行，也可能得到不同患者数据和不同最终决策。正是因为可以模拟同一试验在不同随机实现下可能出现的多种轨迹，研究人员才能量化特定结局和试验事件的分布。例如，在无治疗效果条件下，满足预先疗效标准的模拟试验比例可近似为I类错误率；在治疗确实有效条件下，该比例可近似为统计效能。

大量虚拟试验重复运行后得到的摘要，被称为试验运行特征。常见运行特征包括试验持续时间、成功概率、样本量、患者暴露于有毒或无效治疗的程度、在不同治疗和对照效果范围下宣布治疗优效的概率，以及治疗效果估计的偏倚和均方误差。需要注意的是，试验设计成功并不仅仅意味着最终达到预设疗效标准。成功还可能包括能否在合适时间最早终止试验，当研究治疗确实无效时迅速宣布无效，尽量减少患者暴露于无效或有毒治疗，并达到预定时间和预算目标。

研究这些运行特征时，不能只看平均值，分布本身也非常有价值。模拟可以帮助理解错误决策，例如某个治疗因为预期无效而被过早停止，但如果没有提前停止，它本可能在最终分析中显示优效。即使某些统计模型可以在解析或渐近意义上保证名义效能和I类错误率，研究其他运行特征仍然有意义，因为这些特征可能同样决定试验整体成功。

模拟有什么价值？

模拟有时被狭义地看作备用工具，似乎只有在标准统计公式无法计算运行特征时才需要使用。实际上，模拟的价值远不止于此。它们是设计阶段的一种“实验”，可以让临床开发团队在招募任何真实受试者之前理解拟定试验的行为、预判风险并评价取舍。模拟不仅能估计统计效能和I类错误率，还能促进设计、监督和评价各方之间的理解、透明性和协作。

药物开发中的利益相关方并不是旁观者，而是主动决策者。申办方要决定是否推进一个化合物，监管机构要评估和批准试验设计及临床试验申请，数据监查委员会要判断试验是否继续，资助方要决定投资方向，患者最终要决定是否参加试验。模拟通过揭示拟定设计预期如何运行，支持这些决策，提高药物开发的质量和及时性。归根结底，模拟的价值体现在更好的决策和更好的患者结局中。

优化设计

设计阶段的模拟是一种创造性和诊断性工具。临床开发团队可以在试验尚未招募患者之前，对科学有效性进行一次“试飞”。模拟允许研究者和申办方探索试验在多种合理条件下如何表现，可视化个体患者轨迹和分析结果，并判断试验决策规则是否符合临床直觉和预期。这个“设计、模拟、优化”的迭代过程，有助于临床医生和统计学家形成共同理解，并确保只有当复杂性能够明确提升表现时才被加入设计。

模拟指导设计通常从一个简单的“草案设计”开始，只有当结果显示有必要时才逐步增加复杂性。模拟可能显示，一个固定设计与适应性设计表现相当，或显示缓慢招募等操作限制会削弱适应性元素的价值。相反，它也可能识别出适应性或贝叶斯方法能够真正提高效率、降低风险或增强学习能力的场景。通过可视化和单个模拟试验的“电影式”展示，相关方可以用直观语言讨论设计行为，例如某条无效性停止规则是否在临床上可接受，中期决策是否符合预期，而不必完全依赖抽象统计术语。常见的设计缺陷或对试验成功的潜在威胁，会促使研究人员添加、修改甚至删除适应性设计元素，例如中期无效性或成功分析、样本量再估计或亚组富集。

模拟还能揭示假设和设计选项之间如何相互作用。招募速度、治疗效果、随机化比例和中期分析时间共同影响运行特征，可能产生非线性关系或隐性风险。模拟有助于判断中期分析是否真正有用，这取决于终点类型和招募速度。例如，如果招募很快但终点观察时间很长，在计划中期分析时，许多已入组患者的终点尚未观察到，形成大量“过度运行”数据。这些洞察帮助临床开发团队设计出既科学可辩护又实际可执行的方案。

评估设计

一旦最终候选设计被选定，模拟就成为证明设计选择合理性的重要手段。监管机构、伦理委员会和机构审查委员会依赖严谨设计、透明报告且可重复的模拟研究，来确认试验设计是否科学可靠、是否保护参与者，并是否能够产生稳健证据。根据试验目标，模拟可用于或被要求用于证明在相关零假设场景下I类错误率受控，估计精度和偏倚可接受，以及适应性或复杂元素确实按预期运行，并在现实假设下相较简单基准设计带来预期优势。

模拟也能为监管机构和伦理审查者提供清晰图景，展示不同设计特征如何相互作用。例如，模拟可以揭示外部对照、适应性随机化或人群富集如何影响错误率、偏倚和可解释性。在患者入组前展示这些性质，可以将方案评估从理论推演转变为基于证据的实践表现评估，确保设计选择最终服务于患者最大利益。

图1｜模拟指导临床试验设计的迭代过程。

理解设计

对于数据监查委员会成员而言，查看单个模拟试验轨迹可以帮助他们预判真实监查决策可能如何展开。一条轨迹代表累积数据的一种可能演变，使成员能够在不确定情形下测试自己的判断，例如早期结果显示有希望趋势，但疗效或安全性仍不确定时。直觉判断有时可能与正式概率相背离，模拟可以揭示未来只有很窄范围的结局才能避免无效性停止。提前讨论这些边界情景，有助于确定未来会议中哪些额外数据或背景信息最有价值，以及拟定决策是否符合临床判断和伦理责任。

对于资助方和投资者而言，模拟是一种定量风险评估工具。通过探索一系列合理场景，模拟可以展示试验因无效或成功而提前终止的可能性、预期试验持续时间以及样本量和成本分布。这些信息帮助资助方、申办方和投资者预判资源需求，评估机会成本，并决定有限资本应投向何处。适应性设计还要求资助机制更灵活，以适应样本量调整、治疗臂删除或新增等特征。

患者代表和倡导团体也能从模拟中获益。模拟可以评估不同决策规则如何影响患者暴露于无效或不安全治疗的程度，或在不同设计下有效治疗多快可以到达患者。当这些结果以易懂图形形式呈现时，可以增强透明度，并在研究团队和患者群体之间建立信任。

总体而言，模拟使相关方不仅看到试验会做什么，还能理解它为什么会这样运行。它们提供了一个共同框架，用于理解设计机制、评估风险，并使决策同时符合科学和伦理优先事项。最终，模拟让复杂的适应性设计变得透明且可解释，使负责监督、资助和倡导的人员能够更有信心地以患者利益为中心行动。

如何正确开展模拟指导的试验设计

试验设计阶段的模拟本身也是科学实验，理想情况下应被认真设计、执行和报告。这包括设定明确目标，选择能回答这些目标的场景和指标，并记录所有假设和结果。做得好时，模拟能使复杂试验行为透明化，平衡比较竞争设计，促进早期利益相关方参与，并帮助形成可行、可解释且统计严谨的临床试验方案。做得不好时，模拟可能误导决策者、浪费资源并损害信任。

研究人员提出稳健模拟研究的五项原则：有效性、透明性和可重复性、全面性、效率和可比性。这些原则共同构成可信、可解释且相关的模拟框架。

有效性意味着计算机模拟必须忠实实现计划中的临床试验。它应准确编码设计阶段假设、决策规则和操作特征。模拟应在明确范围内复现随机化、中期分析、患者招募和终点时间等关键逻辑，并纳入所有会实质影响决策的因素。至少包含一个简单且充分理解的基准设计有双重作用：一方面可展示复杂设计特征带来的额外价值，另一方面可作为模拟器的合理性检查。如果设计逻辑没有正确实现，模拟决策和运行特征就会错误，可能导致选择一个理解不足甚至不安全的试验设计。

透明性和可重复性同样重要。由于模拟常用于支持监管、资助和申办方内部设计决策，整个过程必须完整记录并可被复现。这包括能够提供模拟代码或专用软件规范文件，并能在独立硬件上重现结果。目标、场景和分析选择应以易懂语言描述，随机数种子、生成器和软件环境应被记录。若使用开源工具，应归档完整环境，包括软件包版本、代码和快照，以便多年后仍可复现研究，即使在线仓库消失或软件包不再维护。

全面性要求模拟研究覆盖临床上合理且操作上可能的场景，为判断设计是否充分提供可靠基础。务实策略是先从少数关键场景开始，再扩展到合理的零假设和备择假设场景，以及重要交互，例如效应大小与招募速度的交互、中期分析时间与招募速度的交互。覆盖场景并不意味着用精细网格遍历所有参数，而是应重点采样真正会改变决策的区域。忽略关键场景可能导致运行特征估计错误，使设计要么过于保守，要么对假阳性保护不足。

效率原则要求模拟尽可能简单，但在必要时足够复杂。先从草案设计开始，有助于在加入适应性特征或其他复杂性之前理解基线表现。只有当模拟显示复杂性在统计效能、患者暴露、决策质量、时间线或其他共识指标上带来明确收益时，才应加入复杂元素。模拟重复次数也应与所需精度匹配。较少重复可用于趋势可视化和判断个体试验决策行为，而关键场景中精确估计运行特征则需要更多重复。过度复杂的模拟可能拖慢决策并掩盖结果。

可比性原则强调，在比较不同设计时应尽量保持公平。若可能，数据生成过程应相同，只改变决策逻辑，以真正理解设计本身的影响。对于适应性设计这并不总是容易实现，但至少应设置并记录每个单个模拟试验的起始随机种子。模块化模拟代码也是一种好做法，使数据生成、摘要指标和可视化等共享基础结构保持一致，而只改变决策逻辑。若不得不使用不同软件或环境，则需要有效性检查，并记录差异。

案例研究

近年来，许多试验都使用模拟完成设计，例如多种适应性平台试验和复杂主方案试验。不过，由于保密性和模拟洞察本身的性质，公开资料中往往难以找到完整设计过程、模拟如何影响决策，甚至完整模拟方案。实践中，设计阶段模拟经常显示，一些看似标准的开发步骤可能只增加有限信息，不能显著降低不确定性，反而主要增加延迟和成本。在这种情况下，模拟的主要价值并不是优化设计，而是显示某些试验概念或开发路径并不能真正降低后续研究风险、支持关键决策或证明其操作负担合理。研究人员在文中介绍了几个公开案例，用于说明设计阶段模拟如何塑造具体设计决策并改善结局。

ASTIN试验

ASTIN是一项用于急性缺血性卒中治疗药物的IIb期适应性剂量—反应研究，目标包括识别最优剂量、估计该剂量下的疗效，并以高效率和良好的I类错误率控制完成这些目标。由于只使用三四个间隔较宽的剂量无法精确识别最优剂量，研究设计者提出使用多个剂量，并在剂量水平之间设置较小间距。但如果采用固定随机化比例，这会导致效率降低。

为尽量减少患者被分配到信息价值较低剂量水平，临床开发团队决定评估一种包含多个剂量水平、并在研究期间适应性调整随机化比例的设计，使分配逐步集中到更可能包含最优剂量的剂量范围。研究算法会随着患者数据不断更新剂量—反应模型，并将更多患者分配到最能减少最优剂量附近模型不确定性的剂量。换言之，试验算法从既往患者数据中学习哪些剂量最有助于实现研究目标。

由于这一设计非常复杂，解析方法无法充分评估运行特征，也无法指导多个算法调节参数的选择。研究设计者因此开展了全面模拟实验，在不同剂量—反应曲线、招募速度和缺失数据等假设下评估整个设计。模拟帮助优化设计细节和参数设置，重点关注最优剂量选择准确性、该剂量下反应、研究效能，以及患者被低效分配到远离最优剂量的比例。模拟结果向申办方表明，该研究可行，并有望高效得出药物结论。提交给卫生监管机构的透明且可重复模拟报告，也成为获得监管支持的重要依据。

研究执行期间，数据监查委员会收到模板化的每周更新，以支持这种高度适应性设计中的近实时决策。设计阶段模拟对构建该模板非常关键，使关键信息得以简洁且高效地沟通。最终，数据监查委员会建议因无效性提前停止研究，且该建议被接受。研究后回顾显示，互相关联的算法按模拟预测运行，并高效确定该药物在广泛暴露范围内没有获益。虽然药物本身无效，但该研究表明，仔细评估设计可确保复杂研究以高效方式得出清晰结论。

疱疹后神经痛中的PD-217,014研究

PD-217,014是一种用于治疗疱疹后神经痛严重疼痛的新药候选物。当时加巴喷丁和普瑞巴林已是既有治疗。该研究是一项多中心、随机、双盲、贝叶斯、概念验证Ib–IIa期研究，目标是识别相较安慰剂具有临床意义疼痛改善的剂量，并为未来与既有治疗区分的新研究提供剂量依据。

研究中，患者被等比例随机分配至安慰剂、加巴喷丁和七个新药剂量组。加巴喷丁用于定义实验敏感性并作为阳性对照。数据监查委员会在研究过程中审查安全性和疗效数据，并根据预设标准建议删除剂量或停止研究。停止标准包括：如果某个剂量在中期分析中很可能无法达到临床意义改善，或存在耐受性问题，则从研究中删除；每次中期分析可删除满足无效性标准的最低一个或两个剂量；如果所有剩余剂量都满足无效性标准，则终止研究。只要还有一个剂量臂未满足无效性标准，试验就继续完成。

研究前进行了全面模拟，以回答中期分析应进行几次、何时进行，以及检测临床意义改善的效能如何等设计问题。研究人员探索了从无效到强疗效的多个剂量—反应场景，并比较了不同中期分析配置。模拟显示，在无疗效或最大效果低于临床意义阈值时，研究将在早期中期分析中停止，而无需招募完整样本量；研究效能对中期分析时间并不敏感。基于模拟结果，最终设计采用每组35名患者，并在总样本量约三分之一和三分之二时进行两次计划中期分析。

实际研究中，第一次中期分析时已有80名患者数据可供评估，尽管超过100名患者已经招募。提交给数据监查委员会的数据表明，几乎没有足够大小的剂量效应证据，最大估计获益远低于预设临床意义阈值。所有剂量臂的无效性概率都很高，安全性数据也未显示意外严重副作用。基于这些数据，数据监查委员会建议停止研究，最终分析确认了中期发现。提前停止为研究节省了直接经费，并带来额外间接节约。

VICTAS试验

VICTAS是一项III期试验，研究维生素C、硫胺素和类固醇用于脓毒症治疗。对于脓毒症试验，死亡率是最有临床意义的终点，但如果死亡率获益较小，则需要很大样本量。因此，研究选择第30天前存活且不需要机械通气或血管加压药的连续天数作为主要终点，死亡率作为次要终点。

由于此前试验数据有限，研究人员很难估计该治疗对主要终点和死亡率的预期效果。治疗可能对两个终点都几乎无效，也可能对两个终点均有显著获益，或主要改善无通气/无血管加压药天数但对死亡率影响有限。根据不同终点效果假设，主要终点所需样本量可能为数百人，而死亡率所需样本量可能达到数千人。不过，即使在主要终点样本量范围内，如果死亡率效果较乐观，也仍有机会获得死亡率成功证据。

为了提高效率，研究方案包括多次中期分析，并设置可因成功或无效而提前停止的规则。模拟用于选择中期分析数量、时间和决策规则。模拟引导最终设计设置多次中期分析，并在特定入组触发点执行。早期分析只允许在死亡率显示稳健疗效时提前停止。虽然试验无法完全以死亡率终点为目标进行充分供能，但模拟显示，在许多个体模拟试验中，仍可能获得死亡率的明确统计证据。

由于研究人员认为主要终点和死亡率的明确证据都重要，模拟启发了最终设计中的“绕行”策略。每次中期分析都会检验主要终点。如果主要终点成功，则进一步评估死亡率。如果死亡率也已显著，试验因双重成功停止。如果死亡率远未显著且未来很难达到显著，试验则以主要终点成功停止。如果死亡率尚未成功但仍有希望在未来成功，试验会暂时绕过仅主要终点成功的停止机会，继续运行以期获得死亡率结论。该设计通过模拟在试验规模效率和死亡率获益信息之间取得了平衡。

EU-PEARLDIVER试验

EU-PEARL是一个战略性公私合作项目，重度抑郁障碍被选为优先疾病领域之一，用于评估平台试验是否能比传统药物开发方式更高效、更以患者为中心。由此形成的EU-PEARLDIVER跨国适应性II期平台试验，旨在单一主方案下评估多个治疗领域中的多种干预。该设计包括共享对照臂、治疗臂错峰进入、适应性元素和中期决策规则，其复杂性显著高于传统两臂试验。因此，临床试验模拟成为支持设计优化、主方案开发、利益相关方参与以及内部外部讨论的核心工具。

模拟用于量化候选设计的运行特征。研究人员评估了与重度抑郁障碍相关的一系列假设，包括招募速度、安慰剂反应，以及新研究治疗进入平台的时间和可用性。通过公开模拟代码提高透明性和可重复性。模拟系统比较了平台设计与一系列传统两臂试验这一基准方案，重点关注利益相关方直接关心的指标，如正确识别有效治疗的概率、假阳性风险、预期评估实验药物数量、预期样本量、决策时间以及参与者暴露于无效治疗或安慰剂的情况。

这些分析显示，在合理假设下，平台方法可保持统计严谨性，同时显著提高效率和总体操作表现。模拟还指导了重要设计和分析决策，例如无效性阈值选择，以及用于处理适应性特征的统计模型设定。模拟结果也被用于与监管机构的结构化互动，讨论多重性控制、非同期对照下治疗效果的可解释性，以及根据开放治疗臂数量改变对照分配比例等问题。与患者代表和倡导团体讨论时，模拟结果也被转化为患者相关结果，例如预期试验持续时间、被分配至安慰剂的概率，以及无效治疗提前停止的可能性。这使抽象统计概念变得更容易理解，并帮助相关方公开讨论效率、稳健性和不确定性之间的取舍。

图2｜临床试验模拟工作流。

结论

临床试验模拟已经从边缘工具发展为现代药物开发的重要组成部分。它们最初主要用于探索新的统计方法，尤其是没有闭式解析解的方法；如今，它们的作用已经大幅扩展，能够支持临床试验设计中的关键决策，连接药物计量学和生物统计学，优化整个药物开发项目，并服务于监管互动和资助决策。

从设计优化角度看，模拟可用于系统探索和比较不同设计，并为最终选择的方案提供依据。研究人员应检查关键运行特征如何在不同相关场景下变化，例如统计效能、I类错误率、预期样本量、试验持续时间以及患者暴露于无效或有毒治疗的程度。模拟也可能揭示某些设计选项只在狭窄假设下看似有吸引力，一旦假设改变就表现不佳。模拟还应明确权衡统计收益与操作可行性，从而帮助选择既具有统计吸引力，又对临床开发固有不确定性具有稳健性的设计。

从监管评估角度看，监管人员不一定能够重新运行或独立验证所有模拟，因为可能缺乏基础设施、软件不可用或时间紧张。因此，评估重点应放在提交模拟是否达到基本质量和验证标准，包括假设、模型规格、数据生成机制和代码验证是否清楚记录。使用更传统的基准设计作为锚点也很有用，因为这类设计的性质通常可通过标准样本量工具或既有结果检查。评估人员还应关注敏感性分析是否充分、所提供材料是否支持结果复现，以及运行特征估计是否有足够精度支撑监管决策。

从理解和沟通角度看，模拟最有价值之处在于让所有相关方直观理解设计行为。单个模拟试验轨迹展示数据如何积累、中期决策何时发生，以及设计在边界情境下如何表现。这些例子应配以清楚解释，使相关方理解决策规则及其临床含义。运行特征摘要不仅应呈现平均值，也应展示变异范围，例如样本量和停止时间的分布，从而说明典型结果和不常见但合理的结果。对于非统计背景人群，还应使用合适语言解释哪些结果由设计固定，哪些依赖底层假设。

临床试验设计中反复出现的张力，是研究人员希望做出尽可能好的决策，但也必须及时决策，使其仍然具有现实意义。只关注避免错误可能与过度冒险一样有害。管理获益与风险，需要同时认识I类错误和II类错误的后果。假阳性决策可能导致无效治疗继续开发甚至获批；假阴性决策则可能终止有效治疗项目，使患者无法获益。目标不是消除所有风险，而是根据临床情境、患者需求和试验拟支持的具体决策，在这些风险之间取得平衡。

模拟只是临床试验成功这台复杂机器中的一部分，仍需许多其他因素同步配合。尽管如此，模拟能够为药物开发相关方提供独特洞察，显著促进更好、更有信息量的试验设计决策，并最终惠及患者。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Meyer, E.L., Friede, T., Grieve, A.P. et al. Design, simulate, refine: simulation-guided clinical trials for accelerated drug development. Nat Rev Drug Discov (2026).

https://doi.org/10.1038/s41573-026-01481-9

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