Nat. Commun. | 异构分子编码导航化学—语言共享空间

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化学语言模型能够将分子结构表示为类似自然语言的序列，并用于分子描述、性质预测和条件分子生成。然而，现有模型大多依赖SMILES等一维字符串，难以完整表达分子的二维拓扑、三维几何和高层化学片段，因此化学结构与自然语言之间仍存在明显语义鸿沟。

研究人员提出了异构分子编码框架（Heterogeneous Molecular Encoding，HME），将一维分子序列、二维拓扑图、三维原子坐标以及由数据统计得到的分子片段统一引入大语言模型。为解决不同结构编码器输出形式不一致的问题，研究人员设计了查询学习模块，将长度可变的原子级特征压缩为固定数量的软标记，并进一步融合二维和三维信息，使其能够与文本标记共同输入语言模型。

研究人员还提出了片段链机制（Chain-of-Fragment，CoF），将分子生成分为两个阶段：模型首先生成组成目标分子的关键片段序列，形成化学结构蓝图，再据此生成完整SMILES。为支持多条件分子设计，研究人员构建了包含超过100万种分子的MCMoD数据集，整合自然语言描述、理化性质、分子片段及蛋白配体信息。实验表明，HME在分子描述、通用问答、性质问答、文本引导分子生成、口袋条件配体生成和多目标逆向设计等任务上均优于多种强基线，并表现出对未见片段数量和多性质组合的零样本泛化能力。

化学空间包含数量近乎无限的潜在分子。如何在这一空间中高效搜索满足活性、药代动力学、安全性和可合成性要求的候选结构，是药物发现和材料设计中的核心问题。化学语言模型通过将SMILES或SELFIES视为文本序列，使Transformer能够学习分子结构与自然语言之间的关系，为分子检索、性质解释和条件生成提供了统一接口。

但分子并不是天然的一维对象。SMILES是按照特定遍历顺序生成的字符串，同一结构可能存在多种写法，较小的结构变化也可能引起较大的字符变化。二维分子图能够稳定表示原子连接关系和键类型，却可能受到图神经网络过平滑或图Transformer过度全局化的影响。三维坐标能够描述空间构象和原子间距离，但一个分子可能具有多种构象，并且几何相似的分子也可能具有不同拓扑。因此，任何单一表示都难以覆盖分子的全部化学信息。

现有多模态方法通常通过对比学习对齐分子与文本表示，适用于检索和相似性判断，但不一定适合复杂的指令式生成任务。另一类方法通过给通用大语言模型外挂化学软件完成合成规划或性质计算，虽然实用，却没有真正增强语言模型自身对分子结构的理解。研究人员因此希望构建一种端到端生成框架，使大语言模型能够直接接收多种分子模态，在同一共享空间中完成从分子到语言以及从语言到分子的双向映射。

方法

HME由统一分子标记器、查询学习模块和自回归语言模型解码器组成。对于同一个分子，模型同时输入SMILES、二维分子图、三维坐标和片段序列。SMILES由语言模型原有标记器处理，以利用预训练模型已经学习到的化学字符串知识；二维结构由预训练图神经网络编码，获得原子拓扑特征；三维结构由分子三维编码器处理，提取原子空间关系；分子片段则通过数据驱动的子图挖掘算法生成词表，并被扩展为语言模型词汇中的独立标记。

二维和三维编码器产生的原子级表示长度随分子大小变化，不能直接高效输入大语言模型。查询学习模块使用固定数量的可学习查询，通过交叉注意力从这些变长特征中提取结构信息，并转换为与语言模型嵌入维度一致的软标记。二维和三维软标记随后通过双向交叉注意力融合，形成统一几何表示，再与SMILES、片段和文本标记拼接输入Transformer解码器。训练分为模态对齐和任务指令微调两个阶段，后者使用低秩适配降低训练成本。对于生成任务，CoF先输出关键分子片段，再以片段序列为结构蓝图生成完整分子。

结果

HME构建统一的异构分子表示框架

HME从四种互补角度描述同一个分子。一维SMILES保留语言模型熟悉的化学语法，二维图提供明确的键连接和原子拓扑，三维坐标描述空间构象，而片段标记突出芳环、杂环及官能团等较高层次结构单元。查询学习模块将不同编码器输出转换为统一软标记，避免直接输入大量原子特征造成上下文过长，同时比简单全局池化保留更多局部结构信息。

在几何融合阶段，二维表示可以纠正三维构象不稳定或坐标噪声带来的偏差，三维表示则为二维拓扑补充空间距离和构型信息。最终，模型可在一个自回归框架中同时生成文本、SMILES和片段序列，实现分子理解与分子设计的统一。

研究人员还构建了MCMoD数据集，其中包含超过100万种合成分子、天然产物和蛋白配体。每个分子可关联自然语言描述、LogP、QED、合成可及性等性质，以及一个或多个结构片段，使模型能够接受文本、数值和结构条件的联合控制。

图1: HME整体架构、异构分子编码、查询学习和片段链生成流程。

多模态信息提高分子理解能力

研究人员首先评估模型从化学空间映射到自然语言空间的能力，包括分子描述、通用分子问答和性质问答。

在分子描述任务中，HME在全部文本生成指标上超过现有模型。以Llama-3-8B为主干的HME取得39.70的BLEU-4分数，相比强基线3D-MolT5提高约16.2%。这一优势并不依赖单一语言模型主干，基于Llama-2和Qwen-2.5构建的版本同样获得稳定提升，说明异构分子编码具有较好的通用性。

在通用问答任务中，模型需要回答分子的物理状态、溶解性、熔点、来源和功能等问题。HME继续在BLEU、ROUGE和METEOR等指标上取得最佳结果。即使与使用同一语言模型解码器的普通Llama-3相比，HME仍生成更多高质量答案，说明性能提升主要来自结构信息的增强，而不是语言模型规模本身。

在性质问答中，模型通过自然语言问题直接输出分子量、LogP、极性表面积、结构复杂度以及HOMO、LUMO和能隙等数值。结果显示，HME的预测误差分布更集中于零附近。例如，相比3D-MolT5，其分子量预测误差降低约46.4%。这表明二维拓扑和三维几何的联合建模能够形成更加稳健的性质表示。

图2: HME在分子描述、通用问答和分子性质问答中的性能比较。

片段链机制改善文本引导分子生成

在文本描述生成分子任务中，传统模型通常直接从语言描述输出SMILES。HME则先生成关键结构片段，再基于片段蓝图完成原子级组装，使生成过程具有更清晰的层次。

实验显示，HME在八项评价指标中的七项取得最佳结果，精确匹配率达到0.334，编辑距离降至14.25，同时在多种分子指纹相似度上领先。去除CoF后，精确匹配率相对下降27.6%，Morgan指纹相似度也明显降低，证明先规划片段再生成完整分子的策略能够有效提高结构准确性。

这种机制并不是语言推理模型中的抽象逻辑推理，而是一种基于化学片段统计规律的结构规划。模型学习哪些片段通常共同出现、如何连接以及它们与整体分子性质之间的关系，从而减少直接生成长SMILES时容易出现的局部错误。

HME支持蛋白口袋条件配体设计

为验证更具实际意义的结构基础药物设计能力，研究人员进一步将蛋白结合口袋的三维结构加入HME。模型使用专门的蛋白结构编码器处理口袋残基和空间关系，并通过查询学习模块将口袋表示转换为语言模型可处理的软标记。

在生成过程中，用户还可以通过自然语言提示指定目标QED、合成可及性和结合亲和力等条件。模型因此能够同时依据蛋白口袋几何和理化性质目标生成配体。

在标准口袋配体生成数据集上，HME生成分子的平均结合亲和力达到−7.87 kcal/mol，优于多种专门的三维生成模型；平均QED达到0.71，整体成功率达到44.4%。生成结构的键长、原子距离和环系分布也与真实配体较为一致，说明语言模型在接收合适的几何编码后，可以胜任复杂的三维条件分子设计。

多目标逆向设计实现性质与片段联合控制

HME允许用户在同一自然语言提示中同时指定分子性质和必须包含的结构片段。研究人员分别生成合成分子和天然产物样分子，并比较目标性质与生成结构的实际计算值。结果显示，生成分子的LogP、QED和合成可及性总体接近设定目标，指定片段也能被准确嵌入最终分子。

值得注意的是，即使输入片段本身的类药性较低，模型仍能通过添加其他结构生成整体QED较高的分子，表明其并非简单拼接片段，而是在整个结构层面进行性质补偿和优化。

在6400个生成样本的定量测试中，目标LogP、QED和合成可及性变化能够推动生成分布相应移动。对于片段约束，指定一个、两个和三个片段时，完整包含率分别达到92.64%、78.84%和62.59%。当指定三个片段时，若以至少包含其中两个为标准，成功率达到92.69%。这些结果显示，HME能够同时处理连续数值性质和离散结构条件。

图3: HME在性质与片段联合控制下生成合成分子和天然产物样分子的示例。

零样本生成展现组合泛化能力

研究人员进一步考察模型能否处理训练中未出现的条件组合。训练数据中最多包含三个片段条件，但测试时要求模型同时包含四个片段。结果显示，30.31%的生成分子完整包含四个片段，69.82%至少包含三个，93.59%至少包含两个，说明模型能够泛化到更复杂的结构约束。

在性质控制方面，模型训练时主要学习单一性质条件，但测试时同时指定LogP与QED，或LogP与合成可及性。加入第二个未见过的性质条件后，模型仍保持对主要LogP目标的控制，同时使QED或合成可及性分布明显向目标值集中。例如，在LogP为2并额外指定QED为0.9时，QED落入目标范围的比例从35.7%提高至69.4%；额外指定合成可及性为2时，其目标命中比例从44.9%提高至79.4%。

这种结果说明，模型学习到的并非固定任务模板，而是可以对文本中的性质和片段条件进行一定程度的组合解释。

图4: HME的单性质控制、多片段控制及零样本多条件生成结果。

讨论

研究人员提出的HME建立了一个连接化学结构与自然语言的统一生成框架。其核心价值在于不再将分子简化为单一SMILES序列，而是同时利用一维语法、二维拓扑、三维几何和高层片段，使大语言模型获得更加完整的分子结构上下文。查询学习模块解决了不同编码器输出长度和维度不一致的问题，并以固定数量软标记保留关键局部信息；CoF则通过片段蓝图提高分子生成的结构准确性和可控性。

实验表明，HME既能从分子生成文字描述和回答问题，也能从自然语言、数值性质、分子片段以及蛋白口袋结构生成分子，真正实现化学—语言空间的双向导航。跨不同语言模型主干的稳定提升也说明，该方法更像一种通用的分子模态接口，而不是针对单个模型设计的特定技巧。

不过，当前框架生成的结构多数仍是训练化学空间边缘的渐进式衍生物，更适合先导化合物优化和满足明确约束的结构改造，而不是完全跳出已知骨架的激进骨架跃迁。模型尚未显式描述分子动力学、构象变化和蛋白—配体相互作用的时间演化，这可能限制其对诱导契合和动态结合机制的理解。

未来可进一步引入多构象集合、分子动力学轨迹、药效团约束和反应信息，并将模型扩展到化学反应预测、合成规划和先导优化。总体而言，HME证明了异构分子表示与大语言模型可以在统一框架中协同工作，为可交互、可控制的人工智能分子设计提供了新的技术路径。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Lv, L., Li, H., Wang, Y. et al. Navigating chemical-linguistic sharing space with heterogeneous molecular encoding. Nat Commun (2026).

https://doi.org/10.1038/s41467-026-74666-w