Sci. Adv. | AI 会取代药物化学家吗？一个完整药物发现案例给出了答案

荐读文献 Sun Y. et al. Discovery of TYR inhibitors from de novo molecular generation to dual-track lead optimization: “Competition” between AI and chemists. Science Advances, 2026, 12, eaeg0376. DOI: 10.1126/sciadv.aeg0376

一、为什么推荐这篇文章？

过去几年，AI 药物设计领域有一个非常核心的问题：

AI 生成的分子，是否真的能够进入真实药物发现流程？

很多 AI 分子生成研究往往停留在计算层面： 模型生成了一批分子，对接打分看起来不错，ADMET 预测也似乎可以，但这些分子是否能合成、是否有真实活性、是否安全、是否能够在细胞甚至体内模型中产生作用，往往缺乏系统验证。

这篇 Science Advances 文章的价值在于，它没有停留在“AI 生成分子”的概念展示，而是完整走完了一条从 AI 从头分子生成 → 真实合成 → 酶活验证 → 先导化合物优化 → 细胞安全性评价 → 细胞抗黑色素实验 → 斑马鱼体内验证 → 代谢稳定性评估 的实验闭环。

更有意思的是，作者并没有简单宣称“AI 战胜药物化学家”，而是设计了一个非常值得讨论的“双轨优化”框架：

• • 一条路线由 药物化学专家 基于构效关系和理性设计进行优化；
• • 另一条路线由 强化学习模型 继续进行 AI 驱动的结构生成与优化。

这使得文章不只是一个 TYR 抑制剂发现案例，更像是一场关于现代药物发现范式的实验：

AI 与药物化学家到底是竞争关系，还是协同关系？

文章给出的答案非常清晰： AI 擅长探索未知化学空间，药物化学家擅长提高分子的确定性、可解释性和可开发性。未来药物发现的关键，不是 AI 替代专家，而是 AI 与专家共同构建高效闭环。

二、研究背景：为什么选择 TYR 抑制剂？

这篇文章聚焦的靶点是 酪氨酸酶（tyrosinase, TYR）。

TYR 是黑色素合成过程中的关键限速酶，参与催化 L-tyrosine 到 L-DOPA，再到 dopaquinone 的氧化过程。黑色素异常沉积与多种色素沉着问题相关，例如黄褐斑、老年斑、炎症后色素沉着等。

目前常见的 TYR 抑制剂包括：

• • 曲酸（kojic acid）
• • 熊果苷（arbutin）
• • 氢醌（hydroquinone）

这些分子虽然已有一定应用基础，但普遍存在活性有限、稳定性不足、安全性争议或临床适用性受限等问题。因此，开发更高效、更安全的新型 TYR 抑制剂仍然具有重要意义。

从药物设计角度看，TYR 也是一个很有挑战性的靶点。其活性中心含有双铜离子，并由多个组氨酸残基配位，这意味着有效抑制剂不仅要有合适的结合构象，还需要能够适配金属中心附近复杂的电子环境和空间环境。

因此，TYR 抑制剂发现并不是简单的“找一个能结合口袋的分子”，而是一个同时涉及 金属配位、氢键网络、疏水作用、理化性质、细胞安全性和皮肤相关药效 的多目标优化问题。

这正适合用来检验 AI 药物设计能否真正参与复杂的先导化合物发现与优化。

三、文章的核心设计：从 AI 生成 lead，到 AI/专家双轨优化

这篇文章的整体研究逻辑可以概括为：

TYR 三维结构
      ↓
强化学习驱动的从头分子生成
      ↓
筛选并合成 28 个 AI 生成分子
      ↓
发现初始 lead compound：AI10
      ↓
发现问题：AI10 活性较好，但细胞毒性偏高
      ↓
围绕 AI10 进行双轨优化
      ↓
专家引导优化：57 个衍生物
AI 驱动优化：32 个衍生物
      ↓
酶活、细胞安全性、细胞抗黑色素、斑马鱼体内验证、代谢稳定性评价
      ↓
得到代表性候选分子 AI10-m15、AI10-m52、AI10-a2

这条路线非常值得关注，因为它体现了一个真正可信的 AI 药物发现流程： AI 不只是生成分子，而是嵌入到了真实药物化学闭环中。

四、第一阶段：强化学习从头生成 TYR 抑制剂

作者首先构建了一个基于强化学习的分子生成框架。

在这个框架中，分子生成过程被形式化为一个 马尔可夫决策过程（Markov decision process, MDP）：

与传统“自由画分子”的生成模型不同，这里的强化学习模型引入了反应模板、片段库和合成可及性约束，因此更接近真实药物化学场景。

作者进一步使用了动态片段库、分子指纹聚类、多样性惩罚、合成复杂度权重和 Monte Carlo tree search 等策略，避免模型反复生成高度相似的结构，同时提升探索效率。

最终，模型生成并筛选出一批候选分子。作者从中选择并合成了 28 个 AI 从头生成的化合物，命名为 AI1–AI28。

这些分子主要分为三类骨架：

这一步很关键： 文章不是只展示“模型生成了什么”，而是真的把 AI 生成分子合成出来并进行生物活性评价。

五、AI 找到了第一个 lead：AI10

在 28 个 AI 生成分子中，有 10 个表现出明显 TYR 抑制活性。其中，AI10 是最突出的初始 lead compound。

AI10 的活性数据如下：

这说明 AI10 的酶活已经明显优于经典 TYR 抑制剂曲酸和熊果苷。

但是，药物发现从来不是只看酶活。进一步细胞安全性评价显示，AI10 的最大无毒浓度仅为 50 μM，低于曲酸和熊果苷，提示其细胞毒性偏高。

这正是药物发现中最真实的问题：

一个分子有活性，不代表它就是好 lead。 真正有价值的 lead 必须兼顾活性、安全性、理化性质和可优化性。

因此，AI10 只是起点，不是终点。

六、第二阶段：围绕 AI10 进行“双轨先导优化”

为了改善 AI10 的活性和安全性，作者设计了两条并行路线。

七、路线一：药物化学专家引导的结构优化

专家路线的核心思路是： 基于 AI10 的结构、TYR 结合模式、已知 TYR 抑制剂构效关系和药物化学经验，系统改造 AI10 的不同结构区域。

作者将 AI10 分成 A、B、C 三个区域，并围绕这些区域设计了三大类衍生物：

专家路线共设计并合成 57 个衍生物。

结果非常强： 其中 34 个化合物的活性优于 AI10 和阳性对照，并发现两个纳摩尔级抑制剂：

这里最关键的药物化学发现是： resorcinol-vinyl moiety 是提升 TYR 抑制活性的关键优势结构片段。

这说明专家路线并不是简单“改几个取代基”，而是通过构效关系分析识别出了真正驱动活性提升的结构要素。

从结果看，专家路线具有几个明显优势：

1. 1. 活性提升更稳定；
2. 2. 结构变化更可解释；
3. 3. 合成路线更可控；
4. 4. 更容易兼顾安全性和理化性质；
5. 5. 更容易形成清晰 SAR，为下一轮优化提供方向。

这正是药物化学家的核心价值。

八、路线二：AI 驱动的结构优化

另一条路线则是继续让强化学习模型围绕 AI10 进行分子生成。

作者以 AI10 为参考结构，将其拆解成查询片段，再通过反应模板和构建块进行片段重组和结构扩展。模型综合考虑 docking 表现、结构相似性、ADMET 预测、合成可及性和药物样性质，从生成分子中筛选候选物。

最终，AI 路线设计并合成了 32 个优化分子，命名为 AI10-a1–AI10-a32。

其中最值得关注的是 AI10-a2：

AI10-a2 的活性相比 AI10 有明显提升，说明 AI 并不是只能生成“看起来合理”的分子，也确实有能力发现具有真实活性的结构。

但 AI 路线也暴露出明显问题：

• • 生成分子的活性分布更分散；
• • 一部分分子因溶解性等问题无法充分评价；
• • 整体活性提升不如专家路线稳定；
• • 模型生成的结构可能具有创新性，但不一定具有良好的开发性质；
• • 最终结果高度依赖训练数据、奖励函数和合成可行性约束。

因此，AI 路线的价值不在于“稳定替代药化优化”，而在于它能够提供人类专家不一定会优先想到的结构假设。

九、AI 与专家路线的正面对比

这篇文章最有启发性的部分，是它把两种优化策略放在同一 lead compound 上进行比较。

这组比较非常重要。

它说明 AI 的优势不是“比药物化学家更懂药物化学”，而是：

AI 可以快速提出大量结构假设，尤其能够突破专家经验的边界； 药物化学家则能够判断哪些假设更合理、更可合成、更安全、更值得继续推进。

二者不是同一类能力，因此不应该简单放在“谁替代谁”的框架中理解。

更准确的说法是：

AI：扩大搜索空间，提高结构探索能力
药物化学家：压缩不确定性，提高开发成功率
实验验证：淘汰错误假设，形成真实反馈闭环

十、结合模式分析：为什么这些分子更强？

作者进一步通过分子对接分析了代表性化合物与 TYR 的结合模式。

TYR 活性中心包含铜离子，因此金属配位和周围氨基酸相互作用对抑制活性非常重要。

代表性结合模式包括：

文章认为，AI10-m15 和 AI10-m52 能形成更复杂、更充分的相互作用网络，这可能解释了它们显著增强的 TYR 抑制活性。

不过，从 CADD 角度也需要保持理性： 对接结果更多是机制假设，而不是严格的结合自由能证明。真正支持这些分子的核心证据，仍然来自酶活、细胞和体内实验。

十一、从酶活到细胞：安全性是否改善？

AI10 的主要问题之一是细胞毒性偏高。经过双轨优化后，多个分子的细胞安全性得到改善。

作者进一步在黑色素瘤细胞、正常人表皮黑素细胞和角质形成细胞中评估最大无毒浓度。

结果显示，AI10-m15、AI10-m52 和 AI10-a2 的最大无毒浓度均提高到 100 μM，相比 AI10 的 50 μM 有明显改善。

这非常关键，因为 TYR 抑制剂不能只追求酶活。对于皮肤相关应用而言，细胞安全性、皮肤渗透性、局部刺激性和长期安全性同样重要。

因此，AI10-m15、AI10-m52 和 AI10-a2 被进一步作为候选分子进入后续抗黑色素实验。

十二、细胞抗黑色素实验：AI10-m15 表现最好

作者在 B16F10 细胞中建立黑色素生成模型，并用 MT-II 诱导黑色素合成，然后比较候选分子对细胞内黑色素生成的抑制能力。

结果显示：

这说明，酶活最强并不一定等于细胞效果最好。

AI10-m52 的酶活极强，但在细胞和后续体内模型中的综合表现并不如 AI10-m15。这提示我们，在药物发现中，单一酶活指标不能代表候选分子的整体价值。

一个分子的真实表现取决于多因素共同作用，包括：

• • 靶点结合能力；
• • 细胞膜通透性；
• • 细胞内有效浓度；
• • 溶解性；
• • 稳定性；
• • 细胞毒性；
• • 非特异性结合；
• • 代谢或降解行为。

因此，AI10-m15 最值得关注，不只是因为它酶活强，而是因为它在多层级实验中表现更均衡。

十三、斑马鱼体内验证：AI10-m15 继续领先

为了进一步评价体内抗黑色素作用，作者使用斑马鱼胚胎模型进行实验。

斑马鱼胚胎透明、黑素细胞形成清晰，是色素生成研究中常用的体内模型。

在 60 μM 条件下，代表性结果如下：

这进一步说明，AI10-m15 是综合表现最优的候选分子。

相比之下，AI10-m52 虽然酶活极强，但没有在斑马鱼模型中体现出相应优势。这是非常典型的药物发现现象： in vitro potency 与 in vivo efficacy 之间并不存在简单线性关系。

这也体现了实验闭环的重要性。没有体内验证，很容易把酶活最强的分子误认为最好的候选物。

十四、代谢稳定性：AI10-m15 具备进一步开发潜力

作者进一步评价了 AI10-m15 在人肝微粒体和人血浆中的稳定性。

结果显示：

这些结果说明 AI10-m15 在体外代谢稳定性方面表现较好，可能具有较长体内半衰期和较好的药代潜力。

当然，这并不意味着 AI10-m15 已经可以直接进入临床或应用于产品开发。后续仍需进一步评价：

• • 人源 TYR 或更接近人体皮肤体系中的活性；
• • 选择性与脱靶风险；
• • 皮肤渗透与局部暴露；
• • 长期安全性；
• • 动物药代动力学；
• • 局部给药制剂可行性；
• • 真实皮肤模型或更高阶体内模型。

但作为一个从 AI 生成 lead 出发、经过系统优化获得的候选分子，AI10-m15 已经具备非常好的早期开发基础。

十五、AI 在药物发现的合理位置

这篇文章最值得反复思考的地方，不只是发现了几个 TYR 抑制剂，而是它展示了 AI 药物发现的合理位置。

AI 最容易被误解成一种“自动发现药物”的工具。 但从这篇文章可以看到，AI 更像是一个高通量的 化学假设生成器。

它能做的是：

• • 在更大的化学空间中快速搜索；
• • 产生传统经验不一定优先考虑的结构；
• • 提供 scaffold hopping 或结构跃迁机会；
• • 通过 reward function 同时兼顾多个目标；
• • 为药物化学家提供新的设计起点。

但 AI 不能单独完成药物发现，因为它仍然需要：

• • 可合成性验证；
• • 活性实验验证；
• • 构效关系解释；
• • 理化性质优化；
• • 毒性与安全性评价；
• • 药代与体内有效性验证；
• • 药物化学专家的判断和取舍。

因此，AI 的真正价值不是替代药物化学家，而是改变药物化学家的工作方式。

未来更有效的模式可能是：

AI 生成结构假设
      ↓
药物化学家筛选与修正
      ↓
自动化合成或快速合成
      ↓
高通量实验反馈
      ↓
模型更新与下一轮设计
      ↓
形成 design-make-test-analyze 闭环

这也是现代 AI 药物发现最值得期待的方向。

十六、也需要理性看待的地方

这篇文章很完整，但仍然有一些需要谨慎理解的地方。

1. TYR 酶活模型与人体真实体系仍有距离

文章使用 mushroom TYR 进行酶活测试。虽然这是 TYR 抑制剂研究中常见模型，但与人源 TYR、真实皮肤组织和临床色素沉着问题之间仍存在差距。

2. Docking 结果只能作为机制假设

对接分析有助于解释相互作用模式，但不能等同于真实结合自由能或真实结合机制。后续仍需要更强的生物物理实验或结构生物学证据支持。

3. AI 路线并不是完全自动化

AI 生成分子后，仍然需要人工筛选、合成判断和实验验证。因此，这不是“AI 独立完成药物发现”，而是 AI 嵌入药物化学流程的案例。

4. 目标场景仍偏早期发现

AI10-m15 具有开发潜力，但距离真实候选药物、临床研究或产品应用还有很长距离。药代、安全性、皮肤递送、长期毒性和人体有效性仍需系统研究。

这些限制并不削弱文章价值，反而说明它是一个真实、可信、没有过度神化 AI 的研究。

十八、我最推荐这篇文章的原因

这篇文章真正打动人的地方在于： 它既展示了 AI 的潜力，也承认了 AI 的边界。

它没有把 AI 包装成万能工具，也没有否定药物化学家的经验。 相反，它用一个完整案例说明：

AI 可以扩大探索空间，但药物化学家决定哪些结构真正值得推进。 AI 可以提出非直觉假设，但实验验证决定假设是否成立。 AI 可以加速早期发现，但药物发现仍然需要化学、药理、毒理和药代的系统整合。

这正是当前 AI 药物发现领域最需要的理性态度。

AI 负责打开未知化学空间，药物化学家负责把分子推向真实可开发性。 未来药物发现的核心竞争力，不是 AI 或人类专家单独存在，而是 AI、药化与实验验证形成闭环。