从液体活检到药物警戒，AI正在贯穿医药研发全生命周期

本期主线是：生物医学人工智能正在从识别相关性转向解释数据为何形成，并进一步嵌入病理分析、药物安全和监管流程；治疗创新则继续拓展蛋白降解、微生物递送和抗生物膜等非传统作用方式。 这些进展共同说明，模型性能或新机制本身已经不足以构成完整价值，真正的竞争点正在转向可验证的生物学因果关系、可执行的临床路径以及能够持续运行的研发基础设施。

01 cfDNA 碎片组学找到表观遗传机制支点：TEANA 用少量转座元件特征识别癌症来源

Nature Communications 7 月 18 日发表研究，系统分析血浆游离 DNA 的碎片模式为何会随癌症发生而改变。研究者发现，cfDNA 片段长度、断裂位置等特征与组蛋白修饰和染色质状态存在稳定联系；进一步干预组蛋白修饰因子后，碎片模式也随染色质组织发生变化，支持染色质状态是 cfDNA 断裂规律的重要调节因素，而不只是与癌症偶然相关的统计信号。

研究中特别具有转化潜力的是转座元件相关片段。作者发现，这类局部片段组学特征在癌症识别中优于若干全基因组汇总指标，并呈现癌种相关模式。在此基础上，团队构建了人工智能模型 TEANA，仅使用一组较小的转座元件片段特征，完成泛癌检测和肿瘤组织来源预测，并在独立队列中保持较稳定表现。

液体活检从“寻找可区分病例与对照的模式”向“根据染色质生物学选择特征”前进了一步。若少量转座元件区域已能保留足够诊断信息，未来可能不必依赖高成本的全基因组深度测序，而可开发更集中的靶向检测面板。

目前仍不能把队列内的稳健表现直接等同于人群筛查价值。早期癌症患病率低，阳性预测值会受到健康人群规模、炎症和其他非肿瘤因素明显影响；样本采集、血浆处理和测序流程也需要跨中心标准化。论文目前还是未经最终编辑的提前上线版本，作者已提交相关诊断方法专利，后续需要前瞻性盲法队列和独立团队验证。

02 Ethoxzolamide 将 PD-L1 从“阻断”转向“降解”：老药重定位连接 E3 连接酶与肿瘤免疫

Cell Reports Medicine 近期发表研究，将既有碳酸酐酶抑制剂 ethoxzolamide，EZA 重新定位为 PD-L1 调节分子。研究显示，EZA 可通过依赖 E3 泛素连接酶 β-TrCP 的机制促进 PD-L1 泛素化和降解，从而改变肿瘤细胞表面的免疫抑制信号。

该策略与抗 PD-1 或抗 PD-L1 抗体的区别在于，抗体主要阻止受体—配体结合，而 EZA 试图降低 PD-L1 蛋白本身的丰度。研究在临床前肿瘤模型中观察到 T 细胞依赖的抗肿瘤免疫变化，并探索了与其他免疫检查点治疗联合的可能性。

这项工作的价值不仅是“老药新用”。它提示，小分子可以通过调节内源性 E3 连接酶识别过程，使原本位于细胞膜、较难通过传统小分子直接抑制的免疫检查点进入靶向蛋白降解范围。与需要同时连接靶蛋白和 E3 连接酶的双功能 PROTAC 相比，重定位单一小分子在分子量、组织穿透和生产方面可能更简单。

但目前全部疗效证据仍属于临床前研究。EZA 的原有药理作用、达到 PD-L1 降解所需的暴露水平、不同肿瘤中的 β-TrCP 状态，以及长期使用是否会影响其他 β-TrCP 底物，都需要系统评价。现阶段更适合将其视为新的免疫药理机制和先导化合物，而不是已经具备临床疗效依据的抗癌药。

03 CD33M–clusterin 轴解释阿尔茨海默病遗传风险：小胶质细胞为何无法有效清除淀粉样蛋白

Nature Communications 7 月 17 日发表研究，将阿尔茨海默病相关的 CD33 和 clusterin，CLU 两个遗传风险因素连接为一条具体的分子通路。携带风险等位基因的人群会较多表达长型 CD33^M 亚型。研究发现，CD33^M 胞外结构域能够二聚化，并以较高亲和力结合多唾液酸化的 clusterin 及其与 Aβ 寡聚体形成的复合物；较短的 CD33^m 亚型则不具备相同结合能力。

在人单核细胞实验中，CD33^M 与 CLU 结合后引发胞内 ITIM 磷酸化并募集 SHP-1，进而抑制 Aβ 吞噬和淀粉样斑块清除。遗传分析进一步显示，CD33 与 CLU 的相互作用与淀粉样蛋白负荷、认知表现和疾病风险相关。

该研究的重要性在于，它把两个风险基因从并列的统计关联转化为可解释的受体—配体机制。潜在干预方向包括阻断 CD33^M 二聚化、干扰 CLU–CD33^M 结合，或者改变 CD33 剪接，使表达偏向不具抑制作用的短亚型。相比完全清除小胶质细胞，这类策略有望更选择性地解除其吞噬抑制。

不过，这仍是结构、生化、细胞和遗传证据组成的机制研究，尚未产生经过动物疾病模型和人体试验验证的候选药物。Clusterin 在脂质运输、补体调节和组织保护中具有多种功能，直接阻断其整体作用可能带来超出目标通路的影响。

04 “细菌背包”搭载巨噬细胞进入肿瘤：用超声控制局部免疫药物释放

Cell Reports Medicine 7 月 17 日上线一种可编程细菌—巨噬细胞混合递送体系。研究者将经过工程化处理的细菌附着于巨噬细胞表面，形成类似“背包”的结构。巨噬细胞承担向肿瘤组织迁移的功能，细菌则携带可释放的治疗载荷；到达目标区域后，外部超声刺激可触发细菌裂解和局部载荷释放。

这一设计尝试同时解决实体瘤递送中的三个问题：利用巨噬细胞的趋化能力提高肿瘤富集，通过细菌工程容纳和放大治疗载荷，再用超声提供空间与时间上的外部控制。与持续全身暴露相比，局部触发理论上可以降低免疫刺激药物在正常组织中的毒性。

从平台角度看，这是一种将细胞治疗、工程菌和物理触发递送组合起来的模块化思路，也代表肿瘤治疗从单一药物向“可导航、可感知、可释放”的活体系统发展。

其转化难度同样较高。目前证据来自临床前模型。附着细菌是否影响巨噬细胞功能、不同批次背包数量能否一致、体内细菌脱落与非目标定植风险、超声在深部肿瘤中的覆盖，以及严重免疫反应和感染风险，均需在更接近人体的模型中验证。复杂性也会提高制造、质量控制和监管要求。

05 CenSegNet 自动量化中心体异常：AI 病理开始提取传统人工分析难以获得的空间表型

Nature Communications 发表 CenSegNet，一套用于中心体和上皮组织结构分割的模块化深度学习框架。研究将其应用于来自 127 名乳腺癌患者的 911 个组织芯片样本，在单细胞和空间尺度上区分中心体数量异常与结构异常。

结果显示，这两类中心体异常并不是同一现象的不同程度，而具有不同的空间分布、年龄相关变化及与肿瘤分级、激素受体状态、基因组改变和淋巴结受累的关系。结构性中心体异常还与总体生存相关，肿瘤边缘不同异常类型的不一致分布则与局部侵袭性及基质重塑有关。

对 AI 药物研发而言，这类工具的价值不在于直接生成候选分子，而在于把长期依赖少量人工观察的细胞器表型转化为可规模化测量的数据。它可以用于机制研究、靶点验证、药物处理前后表型评价和潜在生物标志物开发，也可能帮助发现仅在特定空间区域出现的治疗脆弱性。

现阶段研究仍主要是回顾性组织分析。生存关联可能受到治疗方案、分子亚型和队列构成等因素影响。要成为药物开发工具，还需要证明模型能够跨实验室、染色流程和扫描平台稳定工作，并能量化候选药物引起的可重复表型变化。

06 Trellis 获得900万美元融资：抗感染研发从杀菌转向破坏生物膜防御

Trellis Bioscience 7 月 16 日完成 900 万美元 C 轮融资，资金将用于完成 calpurbatug，原代号 TRL1068，在慢性假体关节感染中的 II 期研究。该试验已完成入组，公司预计于 2027 年第二季度公布主要结果。融资后，公司累计股权融资约 3500 万美元，同时获得了规模相近的 NIAID 和 CARB-X 非稀释性资助。

Calpurbatug 是一款人源单克隆抗体，其开发思路并非直接抑制细菌代谢或复制，而是破坏包裹细菌的生物膜，使病原体重新暴露于抗生素和宿主免疫系统。正在进行的研究将其与清创、抗生素和保留植入物的 DAIR 手术结合，希望减少部分患者接受两阶段假体取出与再植入手术的需要。

这项融资规模与近期动辄数亿美元的平台轮次相比并不大，但其资本效率值得关注。项目已有完全入组的 II 期试验，新增资金直接对应一个清晰的数据节点；投资方还包括 AMR Action Fund 和具有假体关节感染经验的骨科医生，体现了专业资本与临床使用者共同参与。

风险在于，假体感染可能由不同菌种和混合菌群引起，生物膜组成并不完全一致。手术质量、抗生素方案和患者基础状态也会影响疗效。抗体能否在不同病原体和成熟生物膜中稳定发挥作用，并真正提高植入物保留率，是比短期生物膜标志下降更关键的验证标准。

07 Dassault Systèmes 或以约20亿美元收购 ArisGlobal：AI 价值从发现分子延伸到药物全生命周期运营

据 Financial Times 和 Reuters 7 月 16 日报道，Dassault Systèmes 正与 Nordic Capital 洽谈以约 20 亿美元收购生命科学软件公司 ArisGlobal。若交易完成，将成为 Dassault 继 2019 年以 58 亿美元收购临床试验软件企业 Medidata 之后的第二大收购。不过，目前双方仍处于谈判阶段，交易可能无法达成。

ArisGlobal 的 LifeSphere 平台覆盖药物警戒、监管事务、质量管理和医学事务，并将生成式 AI 与自动化嵌入病例处理、信号检测和申报资料流程。公司称其客户超过 220 家生命科学企业、CRO 和卫生监管机构。Financial Times 报道称，ArisGlobal 年收入约 2 亿美元，其中约一半与 AI 服务相关。

若与 Medidata 整合，Dassault 将能够把临床试验数据采集与后续安全监测、监管维护和产品质量流程连接起来。其战略价值不只来自某个 AI 模型，而来自已经嵌入受监管工作流的软件、长期客户关系、结构化安全数据和较高的系统迁移成本。

这也反映出医药 AI 的商业价值正在分化。生成分子的平台需要通过候选物和临床资产证明价值，监管与药物警戒软件则可以通过订阅收入、合规刚需和实际节省的人力成本更快兑现。但约 20 亿美元对应较高收入倍数，最终回报仍取决于产品整合、客户续约以及生成式 AI 在高责任安全流程中的准确性与可审计性。

本期一句话判断

本期进展表明，AI 与新型治疗平台的竞争正在从“展示能力”进入“证明可控制、可复现和可嵌入实际流程”的阶段。TEANA 和 CenSegNet 通过生物学机制与空间表型提高模型可解释性，EZA 和 CD33M–clusterin 研究将疾病机制转化为新的干预界面；Trellis 与潜在的 ArisGlobal 交易则说明，资本正在分别为明确临床读出和不可轻易替换的研发运营基础设施定价。

参考文献与资料来源

1. 1. Gong F, Pan Y, Lin H, et al. Epigenomic modifications define chromatin states to regulate cell-free DNA fragmentomics.Nature Communications. 2026. doi: 10.1038/s41467-026-75640-2.
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4. 4. Fan Z, Chen P, Zuo S, et al. Programmable-bacteria-macrophage backpacks for enhanced solid tumor therapy via mechanobiological interplay.Cell Reports Medicine. 2026. doi: 10.1016/j.xcrm.2026.102924.
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6. 6. Trellis Bioscience. Trellis Bioscience raises $9 million to advance clinical development of calpurbatug (TRL1068). 2026-07-16.
7. 7. Reuters. Dassault Systèmes in talks to buy drug trial software firm ArisGlobal, FT reports. 2026-07-16.
8. 8. Financial Times. Dassault Systèmes in talks to buy drug trial software group for about $2bn. 2026-07-16.
9. 9. ArisGlobal. LifeSphere: AI-first platform for life sciences R&D. 2026.