Drug Discovery Today | 多肽的现在与未来

MindDance

发布于 2026-06-03 19:14:49

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原文信息：Peptide therapeutics: current status and future directions, Drug Discovery Today, 2015 作者：Keld Fosgerau and Torsten Hoffmann

把时间拨回 2015 年，两位来自丹麦 Zealand Pharma 的化学家——Keld Fosgerau 和 Torsten Hoffmann——在 Drug Discovery Today 上发了一篇综述。他们的核心判断只有一句话：多肽药想再往上走，别再去卷单靶点的一对一激动剂了，该走模块化这条路。十年后回头看，这篇文章几乎把后来整条 GLP-1 赛道的剧本提前写完了——双激动剂称王、三激动剂登场、口服化突围，甚至包括那个被他们夸成最优雅方案、最后却被 FDA 连拒三次的植入泵。本文带你回到这篇文章，看一小撮人是怎么在风口到来之前，就把整盘棋摆好的。

一、减肥药卖疯了，可这盘棋十年前就摆好了

先把今天的热度摆出来。这一轮减肥药热，热到什么程度？过去全球卖得最好的药，长期是肿瘤和免疫的大分子，修美乐、可瑞达这一挂。到了 2024、2025 年，榜单变了天，GLP-1 类药挤进了全球销售前列。替尔泊肽光是 2025 年第三季度一个季度就卖了约 36 亿美元，司美格鲁肽则常年占着 GLP-1 市场的半壁江山。一个原本只是降糖药的分子家族，硬是靠着减重这件事，把自己做成了制药史上增长最快的赛道之一。

热闹归热闹。圈里人都知道，这种级别的爆发从来不是某一年突然顿悟出来的，而是一条技术路线憋了十几年、到点集中兑现。问题是，这条路线是什么时候、被谁、以什么样的方式想清楚的？

答案藏在一篇很容易被忽略的综述里。2015 年初，Zealand Pharma 的 Fosgerau 和 Hoffmann 在 Drug Discovery Today 上盘了一遍当时多肽药的家底。彼时全球已有 60 多个多肽药获 FDA 批准，约 140 个在临床、500 多个在临床前。表面上风光，但这两位作者很清楚一件事：显而易见的那些多肽靶点，低垂的果子，早就被人摘光了。后面十年的增长从哪来，是个真问题。他们给出的解法，就是这篇文章的灵魂——把医药化学当成乐高来玩，靠模块化的拼装去造下一代多肽药。

值得多说一句，这两位作者不是站在岸上指点江山。Zealand 自家的好几个在研分子，就明明白白躺在这篇综述的管线表里。也就是说，他们是把自己公司押在了这套判断上，写出来的东西带着真金白银的体温。

二、多肽的尴尬：药理学满分，成药性不及格

要理解他们为什么非走模块化不可，得先看清多肽这个分子类型当年卡在哪。

多肽天生是信号分子的好材料。自然界里已发现 7000 多种天然多肽，干的都是激素、神经递质、生长因子、离子通道配体这类活儿，专一、高效，结合 GPCR 或离子通道之后能精准触发细胞内反应。换句话说，它的药理学底子极好——选择性高、活性强、代谢可预测，安全性和耐受性通常也漂亮，正好卡在小分子和生物大分子中间那个甜点位，生产成本还比抗体类便宜。

但麻烦也在天生里。天然多肽几乎没法直接拿来当药：化学和物理性质都不稳，容易水解、氧化、聚集，血浆半衰期短、清除快，口服基本没戏，膜透性又差。一句话，药理学满分，成药性不及格。

这种纸面上的描述还不够痛。综述里举了个特别有画面感的例子：糖尿病人严重低血糖、人都快昏过去了，市面上唯一的胰高血糖素急救包，是一瓶冻干粉，得先小心翼翼地温和摇晃 30 次复溶，才能皮下注射。一个本就万分紧张的抢救场景，还要旁人去数着摇三十下，这就是多肽不稳定带来的、活生生的临床代价。

下面这张 SWOT 图，把多肽这种又爱又恨的双面性摊得很清楚：左边一栏全是它的好，右边一栏全是它的难，机会和威胁各占一角。

图 1 天然多肽成药的 SWOT 全景——一边是高选择性、高活性、安全可控的强项，一边是易降解、半衰期短、难口服、膜透性差的硬伤

更要命的是另一层。当年业界在 GPCR 上砸了海量资源，确实做出了一堆高选择性的激动剂、拮抗剂，可真正变成上市药的没几个。再加上一个让人不舒服的事实：很多基因敲除动物，单删一个基因，表型常常啥也看不出来。这两件事指向同一个结论——生物系统是冗余的，单靶点这条路本身就是个陷阱。你把一个受体调得再准，机体那套备份系统总有别的路绕过去。这就是后面所有多靶点故事的思想原点：既然一把钥匙开不动这把锁，那就别再去磨更精致的单把钥匙了。

三、不卷单靶点，他们改用乐高思维造药

想清楚单靶点是死胡同，剩下的就是怎么把多个功能拼到一条多肽上，还得让它扛得住、活得久、最好能口服。综述把这套工程拆成了几层，思路特别接地气。

第一层是地基，理性设计的老套路。 从已知晶体结构出发，拿到二级、三级结构，再上丙氨酸扫描、做小型聚焦库、一步步搭起构效关系，把哪些氨基酸是命门、哪些位点能换、哪些位点化学上不稳容易异构氧化、哪些是酶切口，统统标出来，然后该替换替换，得到新的多肽配体。这一整条流水线，下面这张图画得很直白，像一支箭从结构一路推到 EC50。

图 2 传统结构导向的多肽设计流水线——识别关键氨基酸、化学不稳位点、酶切位点，再通过替换与 SAR 逐步逼近新配体

第二层是续命，半衰期延长的工具箱。 天然多肽清得太快，业界憋出了一堆招：先找出酶切口、替换掉相应氨基酸来挡降解；再靠折叠、订书（stapling）、环化、内酰胺桥这类手段增强二级结构，把分子裹结实；还可以借白蛋白当车，比如酰化（利拉鲁肽 Victoza 走的就是这条），让药挂上长效的白蛋白；PEG 化也能延缓肾小球滤过，但因为安全和耐受性的顾虑，这招后来越来越不受待见。再不行就靠剂型和器械——这里埋了一个后面会暴雷的伏笔。

第三层才是真正的主菜，多功能多肽。 化学上有两种拼法：一种是 hybrid，把两条多肽像积木一样直接或者用连接子拼起来；另一种是 chimera，把第二种药理活性直接设计进同一条肽骨架里。为什么要这么拼？看下面这张图就懂了——以 GLP-1 为圆心，往肥胖那头加 GCG或 GIP，往糖尿病这头加 CCKB 或 GLP-2，像调音台一样精细微调药效方向。

图 3 GLP-1 模块化发散图——通过往骨架上叠加不同受体活性，把同一个起点拉向减重或控糖两个方向

具体的逻辑都很硬。GLP-1 叠 GCG，是想借胰高血糖素提高能量消耗，让超重的 2 型糖尿病人比纯 GLP-1 减得更多；GLP-1 叠 GIP，是当时临床最靠前的双激动方向；GLP-1 叠 CCKB，是冲着增强胰岛 β 细胞功能、延缓糖尿病进展去的。沿着这条路再往前，三激动剂（GLP-1/GIP/GCG）当时已经出现在专利文献里，在啮齿动物身上效果强劲；作者甚至直接放话：作用于四个受体的四激动剂在化学上也是可行的，只是还没公开。这相当于把后面十年的探索边界，提前给点了名。

这套体系之外，还有几条平行的避坑思路，全程透着工程师的冷静。入胞肽能让多肽够到细胞内靶点，可作者马上提醒：一旦让多肽变得能穿膜、能口服，它的分子性质就可能往小分子那一端滑，特异性下降、分布容积变大、安全风险上来，等于把 SWOT 图整个往小分子方向掀过去。口服多肽也一样，靠订书、N-甲基化、环化、分子内氢键去抗胃酸和肠道酶，但作者反复追问一句大实话：这些化学改造，会不会反过来把体内药效给搞没了？甚至更狠的一问：注射真有那么不方便吗？ 针越做越细、笔越做越友好，对一个本来就在打胰岛素的糖尿病人来说，再多打一针未必是事。所以他们的判断是：注射型多肽在很长时间里仍会是首选。

这股不空谈、死磕硬约束的劲儿，是这篇综述最值钱的地方，也是后面那张成绩单能看准的根本原因。

四、十年后翻牌：哪些押注赢麻了，哪个直接归零

综述不是实验论文，它真正的实验场是时间。把 2015 年下的注，拿 2026 年的现实来对，这张成绩单相当炸裂。

先看那张管线表。它列了当年一票 GLP-1 在研药，今天再扫一眼，简直像提前印好的爆款货架：司美格鲁肽当时在三期，后来成了 Ozempic、Wegovy、口服的 Rybelsus；度拉糖肽（dulaglutide）当时也在三期，后来成了 Trulicity。换句话说，这张表当年就是一份未来畅销药名录。

表 1 2015 年的 GLP-1 在研管线——司美格鲁肽、度拉糖肽、Intarcia 的 ITCA 同框，十年后它们的命运却天差地别

再看最关键的那一注：作者明确判断，临床最靠前的多功能多肽是 GLP-1/GIP 和 GLP-1/GCG 双激动剂。这话后来被替尔泊肽兑现得淋漓尽致。替尔泊肽正是一个 GLP-1/GIP 双激动剂，做成 Mounjaro 和 Zepbound，减重幅度冲到 20% 以上，成了当下增长最猛的代谢药。耐人寻味的是，替尔泊肽这个名字当年压根没出现在他们的表里——也就是说，他们押对的是赛道，而不是某一匹具体的马。能在结果未明时押中类别，比押中个股难多了，也高级多了。

三激动剂这一注更见功力。综述里那句专利文献里已有 GLP-1/GIP/GCG 三激动剂、啮齿类效果强劲，今天的对应物就是礼来的 retatrutide。这药在三期减重试验里，最高剂量 80 周减重可达约 28% 以上，而且到点还没见平台期；在 2 型糖尿病试验里，糖化血红蛋白最高降约 2.0%。行业普遍预期它 2027 年前后获批，有机构给出 2031 年约 156 亿美元的销售预测。最妙的是机制对得严丝合缝：retatrutide 那条胰高血糖素臂带来的额外能量消耗，正是综述当年给 GLP-1/GCG 写下的那套理由。至于作者当年放话四激动剂化学可行、只是没公开——这恰恰说明，他们手指点过的边界，今天正好是行业在攻的边界。

口服化这条线也基本应验，但应验得很有讲究。口服司美格鲁肽作为一个货真价实的口服多肽，把多肽口服化这件事坐实了。而更猛的口服浪潮 orforglipron，严格说是个小分子、不算多肽——这反而印证了综述里另一句担忧：把多肽往口服、往入胞改，它的性质会朝小分子那头滑。最后真正把口服 GLP-1 做到极致的，干脆就是个小分子。这个细节，作者十年前就替你预警过了。

当然，成绩单不能只挑赢的说，得有反面。综述里被夸得最热情的一个方案，是 Intarcia 那个植入式渗透泵——火柴棍大小埋在皮下，靠渗透泵机制把多肽从干燥储库里慢慢释放，最长能管一年，作者称它为最优雅的递送方案、一条全新的赛道。现实却很骨感：这个 ITCA 650 被 FDA 前后拒了三次，2017、2020 各一次，2023 年专家委员会更是 19 比 0 一致投了反对，焦点之一是急性肾损伤的安全信号；2024 年 FDA 下了最终拒批令，彻底关门。曾经估值超过 10 亿美元、累计融资超 10 亿美元的 Intarcia，就此塌掉，资产被一家小公司接盘。一套精巧的工程，最后输给了一针平平无奇的周制剂。

讽刺的是，这个结局综述自己其实半路就嗅到了。它一边夸植入泵优雅，一边又冷静地问出那句注射真有那么不方便吗，并预判注射型仍会是首选。事后看，那句泼冷水的旁白，比那段热情的吹捧更经得起时间。这也是好综述的标志——它不只押对了大方向，还顺手记下了自己的怀疑。

唯一一处明显押小了的，是计算和 AI。全文只有一句话提到预测性 IT 软件工具会越来越好用。在 2015 年这无可厚非，但十年后，AI 驱动的多肽与分子设计已经长成了一整个领域。

顺带说一句市场。综述当年引用的预测是，全球多肽药市场从 2011 年的 141 亿美元涨到 2018 年的 254 亿美元。今天回看，光 GLP-1 一类 2025 年就已经在 500 亿美元量级——连当年的乐观派，都把这场爆发算小了。

五、下一场革命

把这篇旧文嚼透，最大的收获不是某个具体预测，而是那套被反复验证的底层方法论：把造药当成模块化拼装。它现在有了更体面的名字——polypharmacology by design。当年那个生物系统冗余、单靶点是陷阱的论断，如今已是主流共识：肥胖和代谢病本质上是神经代谢层面的复杂疾病，得用多受体的重锤才砸得动，靠一根针挑不动。

当年作者是靠 Ala-scan 加 SAR、用人手一块块去拼模块；接下来这十年的活儿，是把这套拼装搬到计算和 AI 上去做——用生成模型去设计 chimera 骨架，去预测多受体配体的偏向性信号和体内转化（综述当年就把偏向性信号和动物到人的外推风险点成了最难啃的两块硬骨头，而这两块正是模拟与机器学习今天主攻的方向），再去硬刚那个天文数字般的序列空间。别忘了综述里那个自己算的数：20 种天然氨基酸排成一条 20 肽，光组合就有约种。这种规模，人脑穷举不了，高通量筛选也烧不起，天生就是留给生成式模型加 HPC 大规模模拟来填的坑。乐高的积木块当年是手摆的，往后是算出来的。

所以再回看眼下这场 GLP-1 狂潮，它看着像一夜之间的革命，实则是一条模块化工程路线憋了十年、集中兑现的结果——而这条路线，被两个丹麦化学家在 2015 年就大致画了出来。真正值得琢磨的问题或许是：下一场看起来会一夜爆发的革命——可能是口服的、多受体的、AI 设计出来的，甚至是越过肥胖、扑向更多适应症的——是不是此刻也正安安静静地躺在某篇没人细读的综述、或某份刚公开的专利里，等着十年后被人翻出来惊呼一句，原来早就写好了。