机器学习助力无序蛋白建模

Garegin Papoian 对一类难以捉摸的蛋白质的建模探索

借助某机构研究奖的支持，Papoian 团队正在破解固有无序蛋白的动力学奥秘。

分子如何聚集并开始表现得像一个生命系统？这是驱动 Garegin Papoian 研究的问题。在马里兰大学，他担任 Monroe Martin 教授，一直专注于蛋白质和 DNA 等生物分子的计算建模。在其 Papoian 实验室（一个位于该校的理论物理化学研究组），团队还在致力于开发整个细胞的基础分子模型——这一概念仍处于起步阶段。

Papoian 的科学之路很早就确定了。他在亚美尼亚（当时为苏联的一部分）长大，进入一所物理和数学专业学校，在那里接触了科学奥林匹克竞赛。高中时期，他分别在化学、物理、数学和生物奥林匹克竞赛中获得亚美尼亚共和国第一名。“科学奥林匹克竞赛是我被科学吸引的重要原因，尤其是化学和物理”，他说。

由于在竞赛中的成功，他被邀请到莫斯科一所专为奥林匹克竞赛获胜者设立的高等化学学院学习。“我当时16岁”，他说，“但学校认为我们已经掌握了所有大学水平的化学知识。所以，他们会立即开始非常高水平的培训。”该计划包括在美国堪萨斯大学的实习。从那里，他最终进入康奈尔大学攻读研究生，在诺贝尔奖得主 Roald Hoffmann 指导下攻读量子化学博士学位。

在博士后期间，他转向经典物理学，特别强调生物物理学。“我有兴趣引入物理化学的概念，从分子角度理解生物现象”，他说，“我的长期职业目标是发展针对蛋白质和细胞的概念。”

预测蛋白质的形状

蛋白质是对所有生物都至关重要的一个大分子。形成蛋白质的氨基酸序列决定了其三维结构。每个蛋白质都有独特的形状，决定了其功能。能够从氨基酸序列预测蛋白质结构一直是一个长期存在的科学挑战，也是 Papoian 小组的研究兴趣之一，他因此在2018年获得了某机构的机器学习研究奖。

动画：展示连接组蛋白 H1 的结构，包括其无序尾部

此动画展示了 Papoian 团队预测的名为连接组蛋白 H1 的蛋白质结构，包括其无序尾部。“我们发现这些无序尾部与 DNA 的相互作用有助于在结构上定位 H1 相对于核小体的位置。从更宏观的角度看，H1-核小体相互作用调节表观遗传过程，例如决定哪些特定基因应该开启或关闭”，Papoian 说。

蛋白质结构预测的应用之一是药物设计。“设计药物时，需要知道靶点的样子”，Papoian 说。例如，如果知道靶蛋白有某个口袋，就可以开发一个能完美契合该口袋的分子。虽然识别与疾病相关的基因变得更容易，但基因序列并不能告诉你它表达的蛋白质是什么样子，而确定蛋白质形状的实验方法既漫长又昂贵。

固有无序蛋白……更像疯狂的意大利面条。无论从实验还是计算角度都很难处理它们。 —— Garegin Papoian

即使 DeepMind 证明了 AlphaFold 能够以前所未有的准确度预测蛋白质结构，挑战仍然存在。事实证明，人类蛋白质中有很大一部分并非完全以规整的三维结构存在。这些被称为固有无序蛋白。“它们更加动态，大多永远不会落在一个单一结构上”，Papoian 说，“它们更像疯狂的意大利面条。无论从实验还是计算角度都很难处理它们，因为它们如此难以捉摸。”他指出，大约三分之一的人类蛋白质都是这样，包括许多重要的致病蛋白。

Papoian 获得的某机构机器学习研究奖使其团队得以推进一个更适合模拟这些蛋白质的系统的开发。

攻克无序蛋白

过去几年，Papoian 实验室一直在使用一个名为 AWSEM-MD（读作“awesome”）的蛋白质建模框架。AWSEM 代表联想记忆、水介导、结构和能量模型——分子动力学。该框架是与 Papoian 的前博士后导师 Peter Wolynes（现就职于莱斯大学）共同开发的，双方多年来持续合作。

利用该机器学习研究奖，Papoian 及其同事开发了 AWSEM-IDP，这是 AWSEM 的一个专门设计用于模拟固有无序蛋白的分支。

该系统使用一个通过实验获得的蛋白质片段结构数据库，例如通过核磁共振光谱学——一种确定蛋白质结构和动力学的技术。“这些片段作为结构记忆，引导 IDP 进行由实验信息指导的结构转变”，Papoian 解释道，“这允许模拟更真实的 IDP 动力学。”

片段数据库也可能包含来自全原子模拟的结构——一种蛋白质每个原子都存在的模拟类型。“我们通常不倾向于进行全原子模拟的原因是非常昂贵，无法进行非常大的模拟。但可以对短片段进行全原子模拟，为我们提供良好的片段记忆，再次提高 AWSEM 模拟中 IDP 结构探索的准确性”，他说。

一个 IDP 会倾向于多种结构，而不仅仅是一种。“这就是与常规蛋白质的关键区别：IDP 本质上是多面的。但它们仍然会偏好某些结构而非其他结构。而 AWSEM-IDP 模型允许你正确描述这些偏好”，Papoian 解释道。该模型在2018年发表于《物理化学杂志 B》的一篇文章中进行了描述。

在另一项今年早些时候发表、由该机器学习奖支持的工作中，Papoian 及其同事应用 AWSEM-IDP 研究了一种称为连接组蛋白 H1 的蛋白质，该蛋白在调节许多重要生物过程中起着关键作用。这种蛋白质有两个固有无序区域，其结构中未良好折叠的部分，像两条尾巴。由于它们是无序的，理解它们的功能和相互作用方式要困难得多。

像连接组蛋白 H1 这样的蛋白质调节组蛋白复合物，组蛋白复合物像线轴一样，DNA 缠绕在其上形成称为核小体的结构。“在这篇论文中，我们使用 AWSEM-IDP 对带有连接组蛋白 H1 的核小体进行建模，特别是带有这些无序尾部的核小体。这使我们能够理解连接组蛋白和核小体如何结合并相互作用，以及这些无序尾部的作用”，Papoian 说。理解蛋白质与核小体的相互作用可能为表观遗传学提供重要见解，这也是 Papoiano 实验室的兴趣之一。

未来的挑战

因为理解 IDP 是一个非常困难的过程，Papoian 说 AWSEM-IDP 是一个持续改进的项目。“我们目前的方法在某些蛋白质类别中效果更好，在其他类别中则不然。所以接下来我们将探索当前 AWSEM-IDP 面临的挑战，并尝试提出新的进展来克服它们。”

除了 IDP，Papoian 实验室还将继续寻求使用深度学习来预测结构良好的蛋白质结构。尽管与 AlphaFold 存在一些概念上的重叠，但 Papoian 相信 AWSEM-MD 是一个强大的工具，在分子动力学方面比其他方法更有优势。

蛋白质不是冻结的物体。其中一些结构良好，但许多根本没有结构，它们动态变化，不停地移动和变形。 —— Garegin Papoian

“蛋白质不是冻结的物体”，他说，“其中一些结构良好，但许多根本没有结构，它们动态变化，不停地移动和变形。因此，要理解这些蛋白质的功能，必须模拟它们的动力学，而这正是 AWSEM-MD 最擅长的。”

Papoian 认为，未来几十年一个令人兴奋的探索领域将是结合机器学习和物理学来研究蛋白质结构预测、蛋白质动力学、多蛋白复合物和表观遗传学。

“我们的模型中还有很多东西有待理解。我认为单靠物理学或机器学习可能都无法解决它们。但一个能够将它们有效结合起来的程序将非常强大”，他说。

模拟整个细胞

Papoian 和他的同事们正在追求的另一个雄心勃勃的项目是开发整个细胞的计算模型。“我们仍然没有像拥有汽车或波音飞机蓝图那样的细胞蓝图。”

为此，他的小组从头开始开发自己的软件。

Garegin Papoian：细胞如何移动？化学遇上力学

“我们基本上在做所需的科学、物理学和生物物理学来模拟我们的细胞。我们基于物理和化学定律从头推导所需的算法，然后将其编程到计算机中，并在超级计算机上运行模拟”，他解释道。他补充说，这必须在单分子分辨率下完成，意味着必须追踪细胞内的每一个分子。

为了实现这一目标，Papoian 实验室开发了一个名为 MEDYAN 的模型。“我们已经可以模拟一定数量的蛋白质、细胞膜，可以模拟丰富的化学反应。我们已经开发了所需的一些基础化学和物理组件”，他说。下一步是扩展它。“我们通常用几种蛋白质进行模拟。未来可能需要数百或数千种不同类型的蛋白质，这会带来更大的复杂性。”

他说，当这种情况发生时，将给生物医学带来巨大革命。“那么，人们在实验室中费力花费多年做的许多事情，就可以在某机构的服务器上运行。你可以在计算机上进行实验和寻找治疗方法，这将更便宜、更快速。”FINISHED