## ■ 1. 背景介绍

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▲ Paquinimod (T7310)，CAS: 248282-01-1 的化学结构式

Paquinimod (T7310)，CAS: 248282-01-1 是一种直接靶向 S100A9 的小分子抑制剂，用于功能性阻断 S100A8/S100A9 警报素系统。S100A8/S100A9（calprotectin）主要由中性粒细胞和单核细胞释放，作为损伤相关分子模式通过结合 TLR4/MD-2 与 RAGE 等受体，启动 NF-κB 与 MAPK 级联并诱导多种细胞因子与趋化因子，从而放大先天免疫反应[1]。Paquinimod 通过占据 S100A9 并破坏 S100A8/S100A9 的有效构象与受体对接，削弱其与 TLR4/MD-2 和 RAGE 的相互作用，进而抑制下游炎症信号转导与髓系细胞活化。这种在配体层面的阻断不同于受体拮抗，能够选择性调节由 DAMP 驱动的炎症网络，同时保留病原体识别的上游过程。

该通路的关键节点包括药物靶点 S100A9、主要胞外警报素复合物 S100A8/S100A9、起始受体 TLR4/MD-2 与 RAGE，以及胞内的 MyD88 依赖性 NF-κB 激活与 p38/JNK 等 MAPK。Paquinimod 通过阻断 S100A8/S100A9 与受体的有效结合，抑制促炎基因转录与趋化信号输出，从而削弱对中性粒细胞与单核细胞的正反馈募集与活化[1]。

在生物学功能与研究用途上，S100A8/S100A9 与髓系放大性炎症密切相关。Paquinimod 具备免疫调节活性，可作为化学遗传学工具用于解析 DAMP 放大机制在系统性自身免疫（包括系统性红斑狼疮）中的作用，分辨 TLR4/RAGE 轴在靶器官炎症中的贡献；其口服活性便于实施长期给药方案，以追踪疾病进程、血清 calprotectin 等生物标志物变化，以及髓系转录网络在持续 S100A9 阻断下的重塑。

在冠状病毒研究中，尤其是 SARS-CoV-2 相关的重症炎症表型，常见中性粒细胞谱系扩增与 S100A8/S100A9 升高，两者与炎症及血栓炎症表现相关[2]。Paquinimod 可用于检验由警报素驱动的 TLR4/RAGE 激活与后续细胞因子、趋化因子及髓系效应程序之间的因果联系，适用于 SARS-CoV 相关模型。常用评估指标包括 NF-κB 靶基因表达、细胞因子/趋化因子谱、髓系亚群流式表型、中性粒细胞胞外诱捕网标志物及组织病理学。综上，Paquinimod 是解析以 DAMP 为核心的炎症、厘清 calprotectin 受体利用，以及评估选择性 S100A9 抑制如何重整先天免疫回路的精准探针[1,2]。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 The immunomodulatory quinoline-3-carboxamide paquinimod reverses established fibrosis in a novel mouse model for liver fibrosis

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▲ 24αβNOD 干预对肝重及肝脏固有免疫髓系细胞浸润的影响，三组：N-IF 模型组、N-IF+Paq 组、24αβNOD 给药组。 A 肝脏重量：N-IF 与 + Paq 组肝重无统计学差异（n.s.），24αβNOD 可显著降低肝脏重量（*）。 B–E 流式细胞计数：24αβNOD 显著抑制 CD11b⁺总髓系细胞、Ly6C⁺促炎单核细胞、Ly6G⁺中性粒细胞、SiglecF⁺嗜酸性粒细胞在肝脏的募集浸润；/*** 代表统计学差异。

Paquinimod (T7310) 在自发形成慢性肝脏炎症与纤维化的N-IF小鼠中被评估。研究显示，Paquinimod 降低肝脏炎症并显著降低既有的肝纤维化；组织学观察到纤维化面积减少，且生化检测证实肝组织羟脯氨酸含量下降。上述效应在给药4周即可观察到，延长至10周时亦见类似结果。与此同时，肝脏浸润性炎性细胞减少，且TNFα、IL-6、IL-10在4周与10周时均下降；在脾与肝层面，炎症与纤维化的逆转伴随促炎及Th2细胞因子产量降低。Paquinimod 还调节NKT-II细胞，表现为细胞体积与颗粒度下降，提示活化程度降低，并在脾脏中其绝对数量减少，支持其对该细胞群的直接抑制作用。Paquinimod 同时降低肝与脾中的CD11b+ F4/80+ CD206+巨噬细胞，并引发其表型转变；该极化改变与Ly6Chi单核细胞和SiglecF+嗜酸性粒细胞频率下降、Ly6Ghi中性粒细胞频率升高相一致；在肝脏中亦观察到Ly6Ghi中性粒细胞上升与SiglecF+嗜酸性粒细胞下降。与这些免疫学变化一致，Paquinimod 的作用对应于对已形成纤维化的减轻。在对照小鼠中，还观察到Paquinimod 使肝脏重量增加。[3]

### ■ 2.2 Calprotectin Is a Circulating Biomarker and Potential Therapeutic Target for Sarcopenia in Chronic Obstructive Pulmonary Disease

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▲ Paquinimod 对香烟烟雾（CS）诱导骨骼肌萎缩的保护作用。 A 骨骼肌 HE 染色：空气对照组、单独 Paquinimod 组、香烟烟雾模型组、CS+Paquinimod 干预组，200× 与 400× 镜下肌纤维形态；香烟烟雾造成肌纤维萎缩、间隙增宽，Paquinimod 可明显改善病理形态。 B 肌纤维横截面积（CSA）区间分布折线图：CS 组大直径肌纤维占比大幅下降，小纤维比例升高，给药后纤维尺寸分布向大直径回调。 C 肌纤维平均横截面积定量柱状图：CS 组平均 CSA 显著降低（*、**），Paquinimod 干预可逆转肌纤维萎缩。 D 泛素化降解蛋白 Atrogin-1、MURF1 的 Western blot 条带及灰度统计；香烟烟雾显著上调两条肌肉萎缩标志蛋白，Paquinimod 可抑制其异常高表达，*** 为统计学极显著差异。

Paquinimod (T7310) 在香烟烟雾暴露的小鼠模型中用于探究钙卫蛋白相关的骨骼肌损伤。研究显示，Paquinimod 抑制钙卫蛋白活性并保护小鼠免受烟雾诱导的骨骼肌功能受损。形态学层面，Paquinimod 防止了由烟雾暴露引起的腓肠肌肌纤维横截面积丢失。分子层面，Paquinimod 逆转了泛素-蛋白酶体通路相关肌特异性 E3 连接酶 atrogin-1 与 MuRF1 的上调，指向蛋白降解信号的减弱。在炎症方面，Paquinimod 有效逆转了烟雾诱导的骨骼肌中 TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8 与 CXCL1 的 mRNA 上调，并降低了 TNF-α 与 IL-6 的分泌水平。同时，Paquinimod 通过恢复 Nrf2 与 HO-1 的表达，重建了抗氧化防御。综合来看，这些结果表明，Paquinimod 通过调节炎症与氧化应激通路，从而在体内改善了骨骼肌功能障碍。研究还明确了其作用基础：Paquinimod 通过结合 S100A9，阻断钙卫蛋白与 TLR4 和 RAGE 的结合，进而调节下游信号传导。作者据此指出，Paquinimod 在烟雾诱导的骨骼肌功能受损情境中展现出良好应用潜力。[4]

### ■ 2.3 Prolonged immune activation in post-acute sequelae of SARS-CoV-2: neutrophil dynamics and therapeutic insights

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![007.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/0b29a00594cb5da6d797824db1a3e7b3.jpg)

▲ 新冠后长期后遗症（PASC）小鼠肺泡灌洗液、肺、脾脏单核 / 巨噬细胞亚群单细胞分群、通路富集与特征基因表达分析。 a 流式圈门策略与细胞占比：单核细胞、M1 型巨噬细胞、M2 型巨噬细胞、肺泡巨噬细胞在总细胞、BALF、肺组织、脾脏中的占比分布。 b、c GO/KEGG 通路富集条形图：分别在肺、脾脏中比较对照组 vs PASC、恢复期 vs PASC 两组，四类髓系细胞显著富集 VEGF 信号、TGF-β 信号、炎症应答、冠状病毒疾病相关通路；M1 型巨噬细胞在肺组织中无显著富集条目。 d、e 热图：肺（d）、脾脏（e）中 TGF-β 通路、VEGF 通路、炎症因子、胞外基质（ECM）核心基因 Log₂倍数变化，对比正常对照、PASC 患病、恢复期三组，展示巨噬细胞亚群转录重塑规律。

Paquinimod (T7310) 在本研究中被用于评估其对炎症信号的影响。在感染后第15天、给药结束后第4天，Paquinimod 在肺部显著降低了细胞因子转录水平，体现出对炎症相关转录产物的直接抑制作用。在脾脏同一时间点，Paquinimod 对 IFNG 的表达呈独特的下调效应。上述结果表明，Paquinimod 在肺组织中降低了促炎性细胞因子读数，并在脾脏选择性抑制了 IFNG，于恢复阶段显示出明确的抗炎转录学效应。[5]

### ■ 2.4 Induction of alarmin S100A8/A9 mediates activation of aberrant neutrophils in the pathogenesis of COVID-19

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![009.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/f4976730cd2f9fb7de5c2cafdcc93df2.jpg)

▲ 瑞德西韦（Resatorvid）在 SARS-CoV-2 与小鼠肝炎病毒 MHV 感染模型中对中性粒细胞活化、病毒载量及炎症基因的调控，同时验证 MyD88 依赖通路的作用。 A SARS-CoV-2 感染小鼠：肺、外周血、骨髓 CD45⁺CD11b⁺Ly6G⁺中性粒细胞流式分群；P1/P2 亚群计数统计；C 定量显示瑞德西韦显著降低组织病毒拷贝数、抑制 S100a8 与 Ly6g 炎症基因上调。 B MHV 感染平行验证模型，中性粒细胞流式圈门与亚群比例，D 病毒载量与中性粒细胞标志物 mRNA 定量，结果与新冠模型一致。 E Raw264.7 巨噬细胞野生型与 Myd88 敲除株：病毒刺激后 S100a8、Ccl2 表达依赖 MyD88 信号，明确病毒诱导炎症激活的分子通路。 ***/*** 代表统计学差异。

Paquinimod (T7310) 通过阻断S100A9与TLR4结合而抑制S100A8/A9的功能，从而抑制异常中性粒细胞的累积，并使冠状病毒感染小鼠免于致死结局。在SARS-CoV-2或MHV感染模型中，Paquinimod显著减少肺组织出血与纤维化，且感染小鼠肺内S100A8阳性细胞显著下降。在SARS-CoV-2感染时，CD45+ CD11b+ Ly6G可变的异常中性粒细胞在Paquinimod处理后显著减少，综合结果表明Paquinimod成功挽救了冠状病毒感染小鼠的生存。转录组分析显示，在MHV感染中，Paquinimod处理后中性粒细胞趋化与抗菌反应显著下调，中性粒细胞标志基因表达亦降低；同时，B细胞信号通路在Paquinimod处理后显著被激活。进一步的qRT-PCR结果与此一致，在SARS-CoV-2感染中，B细胞标志基因Cd19逐步恢复并呈上调趋势，提示Paquinimod有助于纠正由冠状病毒引发的异常免疫反应，进而促进病毒清除。在给药方案上，研究在感染后第2天起经鼻给予Paquinimod 12.5 μg/天。综上，Paquinimod降低异常中性粒细胞、改善肺部病理学改变、增强与B细胞相关的应答，并提升冠状病毒感染小鼠的生存率。[6]

## ■ 3. 结语

Paquinimod 通过结合靶点 S100A9，破坏功能性 S100A8/S100A9 警报素复合物，阻断其与受体 TLR4/MD-2 和 RAGE 的结合，从而抑制下游 NF-κB 和 MAPK 信号通路，减少促炎细胞因子和趋化因子的生成，降低髓系细胞活化。文献表明，Paquinimod 能逆转慢性肝纤维化，保护烟雾暴露诱导的骨骼肌功能障碍，抑制冠状病毒感染模型中异常中性粒细胞的累积及肺部病理改变，显著提升感染小鼠的存活率。未来研究可利用其口服活性实施系统性自身免疫病的长期追踪，深入解析DAMP驱动的炎症机制，并探索其在病毒感染特别是COVID-19中调节先天免疫失调和促进抗病毒免疫的潜力。

## ■ 4. Q&A

Q1: Paquinimod 的主要靶点是什么？它通过何种机制调控炎症？

A1: Paquinimod 的主要靶点是 S100A9，药物通过结合 S100A9 并破坏 S100A8/S100A9 警报素复合物，阻断其与 TLR4/MD-2 和 RAGE 的结合，进而抑制下游 NF-κB 与 MAPK 信号通路，减少促炎因子产生，抑制髓系细胞活化。

Q2: Paquinimod 在疾病模型中展示了哪些治疗效果？

A2: Paquinimod 能逆转慢性肝纤维化，保护烟雾暴露诱导的骨骼肌功能障碍，抑制冠状病毒感染模型中异常中性粒细胞积累及肺部病理改变，显著提高感染小鼠的存活率。

Q3: 研究中建议 Paquinimod 未来可能有哪些应用方向？

A3: 未来可利用 Paquinimod 的口服活性进行系统性自身免疫疾病的长期给药研究，解析 DAMP 驱动的炎症机制，并探索其在病毒感染尤其是 COVID-19 中调节先天免疫失调、促进抗病毒免疫的潜力。

## ■ 5. 参考文献

[1] Vogl T, Tenbrock K, et al. Mrp8 and Mrp14 are endogenous activators of Toll-like receptor 4, promoting lethal endotoxin-induced shock. Nat Med. 2007;13(9):1042-9.

[2] Silvin A, Chapuis N, et al. Elevated calprotectin and abnormal myeloid cell subsets are hallmarks of severe COVID-19. Cell. 2020;182(6):1401-1418.e18.

[3] Fransén Pettersson N, Deronic A, Nilsson J, Hannibal T, Hansen L, Schmidt-Christensen A, et al.. The immunomodulatory quinoline-3-carboxamide paquinimod reverses established fibrosis in a novel mouse model for liver fibrosis. PLOS ONE. 2018;13(9):e0203228.

[4] Liao L, Li J, Xu W, Yin Y, Wang Z, Li C, et al.. Calprotectin Is a Circulating Biomarker and Potential Therapeutic Target for Sarcopenia in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. 2026;17(1):.

[5] Yu M, Hwang S, Jang H, Park D, Kim J, Gil J, et al.. Prolonged immune activation in post-acute sequelae of SARS-CoV-2: neutrophil dynamics and therapeutic insights. Experimental & Molecular Medicine. 2025;57(9):2067-2082.

[6] Guo Q, Zhao Y, Li J, Liu J, Yang X, Guo X, et al.. Induction of alarmin S100A8/A9 mediates activation of aberrant neutrophils in the pathogenesis of COVID-19. Cell Host & Microbe. 2021;29(2):222-235.e4.

■1.背景介绍▲Paquinimod(T7310)，CAS:248282-01-1的化学结构式Paquinimod(T7

Paquinimod: 靶向S100A9精准调控炎症，破解自身免疫与病毒致病机制

■1.背景介绍▲Paquinimod(T7310)，CAS:248282-01-1的化学结构式Paquinimod(T7310)，CAS:248282-01-1是一种直接靶向S100A9的小分子抑制剂，用于功能性阻断S100A8/S100A9警报素系统。S100A8/S100A9（calprotectin）主要由中性粒细胞和单核细胞释放，作为损伤相关分子模式通过结合TLR4/M

大数据

Paquinimod(T7310)是一种靶向S100A9的小分子抑制剂，通过阻断S100A8/S100A9警报素复合物与TLR4/RAGE受体结合，抑制NF-κB和MAPK炎症通路。研究表明其可逆转肝纤维化、改善COPD相关骨骼肌萎缩、抑制COVID-19中异常中性粒细胞活化并提高感染小鼠存活率，是解析DAMP驱动炎症机制的精准化学工具。

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