知识扩展--Firmonertinib治疗携带EGFR P-loop和αC-helix压缩（PACC）突变的晚期非小细胞肺癌

作者，Evil Genius

今天我们分享Cancer Cell的Preview，One structural class, one treatment? Firmonertinib in PACC-mutant NSCLC。

核心研究：Firmonertinib（一种新型口服、可穿透血脑屏障的突变选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂）在EGFR PACC突变NSCLC中的临床前活性及1b期FURTHER临床试验结果。

Graphical Abstract

临床前证据：

• 展示Firmonertinib的分子结构（结合于EGFR激酶结构域）。

临床疗效：

• 肿瘤缓解（Tumor response）：Firmonertinib 160 mg和240 mg组患者的肿瘤缩小情况，240 mg组缓解更深。
• 无进展生存期（Progression-free survival）：Kaplan-Meier曲线显示Firmonertinib 240 mg组mPFS为16.0个月，160 mg组为11.1个月，均优于对照组。

In Brief

小分子TKI Firmonertinib具有独特结构，可抑制非小细胞肺癌中的EGFR PACC突变。在1b期FURTHER试验中，患者对Firmonertinib有稳健且持久的缓解，副作用可耐受。这些发现支持推进至大型随机试验。

Highlights（研究亮点）总结

1. Firmonertinib是一种独特的TKI，能有效抑制EGFR PACC突变。
2. Firmonertinib在细胞和动物模型中显著抑制肿瘤生长。
3. 在1b期FURTHER研究中，Firmonertinib具有稳健、持久的抗肿瘤活性。
4. 副作用可控，最常见的是低级别腹泻。

Summary

• P-loop和αC-helix压缩（PACC）突变构成非小细胞肺癌（NSCLC）中结构上独特的EGFR突变亚组，治疗选择有限。
• Firmonertinib是一种每日一次口服、可穿透血脑屏障、突变选择性EGFR TKI，具有独特的三氟乙氧基侧链。
• Firmonertinib在EGFR PACC突变细胞和异种移植瘤中具有高抗增殖效力。
• 在1b期FURTHER研究（NCT05364073）中，转移性EGFR PACC突变NSCLC患者随机接受一线Firmonertinib 160 mg（n=25）或240 mg（n=22）治疗：
  • 确认的客观缓解率（ORR）：分别为43%和68%；
  • 中位缓解持续时间（DOR）：160 mg组未达到，240 mg组为14.6个月；
  • 中位无进展生存期（PFS）：分别为11.1个月和16.0个月；
  • 治疗相关不良事件导致剂量减少：19%和24%；
  • 导致停药：3%和0%；
  • 基线有脑转移患者的颅内ORR：47%（8/17）。
• 结果支持进一步研究Firmonertinib一线治疗EGFR PACC突变NSCLC患者。

引言

1. EGFR突变在NSCLC中的流行病学

• EGFR激活基因组改变（包括单核苷酸变异、缺失和插入）是NSCLC的常见驱动因素，在亚洲患者中占40%-60%，在高加索患者中占10%-20%。
• 这些突变主要位于外显子18-21，编码酪氨酸激酶结构域。

2. EGFR PACC突变的定义与分类

• 基于结构的分类将EGFR突变分为：
  • 经典/经典样突变（外显子19缺失、L858R、L861Q/R等）；
  • 外显子20插入（ex20ins）；
  • PACC突变（P-loop和αC-helix压缩）。
• PACC突变在结构上独特，导致药物结合口袋改变，对现有EGFR TKI敏感性降低。
• PACC突变可以是单一突变或复合突变（PACC+PACC、PACC+经典/经典样、PACC+其他EGFR突变）。
• GENIE数据库分析显示PACC突变占NSCLC EGFR突变的相当比例，其中复合突变占69%。

3. 现有治疗选择的局限

• 目前对PACC突变NSCLC缺乏有效靶向治疗，标准化疗效果有限。
• 现有EGFR TKI（如Osimertinib、Afatinib）对PACC突变的疗效有限，且Afatinib伴随较高的胃肠道毒性。
• 因此，需要开发对PACC突变具有高效力和良好安全性的新型TKI。

4. Firmonertinib的分子特性

• Firmonertinib是一种口服、可穿透血脑屏障的突变选择性EGFR TKI，具有独特的三氟乙氧基侧链。
• 该侧链允许在EGFR PACC突变体的激酶结构域内形成额外的接触点，增强结合亲和力和抑制活性。
• 临床前研究显示Firmonertinib对EGFR PACC突变细胞和动物模型具有高效力。

5. 本研究目标

• 评估Firmonertinib在EGFR PACC突变NSCLC中的临床前活性。
• 报告1b期FURTHER试验（NCT05364073）的结果，评估Firmonertinib 160 mg和240 mg一线治疗EGFR PACC突变NSCLC患者的疗效和安全性。

Results

结果1、EGFR PACC突变的分类和患病率

GENIE数据库分析：

• 使用AACR Project GENIE v13数据集分析NSCLC患者中的EGFR PACC突变频率和遗传共改变。
• 数据库包含19,208例NSCLC患者的NGS结果，代表治疗初治和经治患者的混合人群。

PACC突变频率：

• 最常见的PACC突变（>1%）包括：G719X（40.7%）、S768I（20.5%）、E709X（10.3%）、E709_T710delinsD（6.4%）、V774M（2.8%）、G724S（2.4%）、L747X（1.7%）、G779F（1.5%）、V769L（1.3%）等。

PACC亚型分布（n=470）：

• PACC alone：31%
• PACC + classical/classical-like：27%
• PACC + PACC：23%
• PACC + other EGFR：19%
• 复合PACC突变示例：G719X + S768I、S768I + G724S等。

遗传共改变：

• 比较EGFR经典/经典样（n=2706）、外显子20插入（n=307）和PACC（n=470）突变的共改变模式。
• PACC突变与经典突变在共改变频率上存在差异，包括PIK3CA、RB1、CDKN2A等基因。

结果2、Firmonertinib的临床前活性

分子建模：

• 使用Molecular Operating Environment软件对Firmonertinib与EGFR G719S的结合进行分子建模（基于2ITN EGFR晶体结构）。
• Firmonertinib的独特三氟乙氧基侧链允许在激酶结构域内形成额外接触点。

体外活性：

• Firmonertinib及其主要代谢物AST5902对EGFR PACC突变细胞的IC50值显著低于Osimertinib：
  • 单一PACC突变体：平均IC50分别为26.8 nM和42.4 nM vs. Osimertinib 71.8 nM；
  • 复合PACC突变体：18.1 nM和34.0 nM vs. 55.9 nM。
• 在160 mg和240 mg QD剂量下，Firmonertinib平均稳态浓度（Cav,ss）分别为120.2 nM和148.0 nM，AST5902分别为109.7 nM和178.1 nM。
• 活性药物总浓度低于携带野生型EGFR的A431细胞的IC50，表明在临床可达到的药物水平下具有良好的选择性。

体内活性（Ba/F3异种移植瘤）：

• 在携带单一EGFR PACC突变（G719A）的Ba/F3细胞皮下注射的异种移植瘤模型中评估Firmonertinib的体内抗肿瘤活性。
• 小鼠30和45 mg/kg剂量分别近似人类160和240 mg QD剂量（基于AUC匹配）。
• 30和45 mg/kg剂量下，肿瘤生长抑制（TGI）分别为91%和106%。
• 在E709-E710DelinsD Ba/F3模型中观察到类似结果。

体内活性（PDX模型）：

• 在携带EGFR PACC突变的患者来源异种移植瘤（PDX）模型中评估Firmonertinib活性。
• 在携带复合PACC+PACC突变（G719A + S768I）的模型中，30和45 mg/kg剂量下TGI分别为91%和94%。
• 在复合PACC+经典样突变（G719S + L861Q）PDX模型中观察到类似结果。
• 这些发现表明Firmonertinib剂量依赖性地抑制携带EGFR PACC突变的肿瘤生长；最高给药剂量（45 mg/kg）近似240 mg QD人类剂量，在临床研究中耐受良好。

结果3、1b期FURTHER临床试验

研究设计：

• FURTHER（FURMO-002；NCT05364073）是一项全球、1b期剂量递增和扩展临床试验，在10个国家（澳大利亚、加拿大、中国、法国、日本、韩国、荷兰、西班牙、英国和美国）的40个中心进行。
• 剂量扩展阶段包括4个突变特异性队列：
  • 队列1-3（EGFR ex20ins、HER2 ex20ins和EGFR其他）要求既往治疗；
  • 队列4（PACC） 要求无既往EGFR-TKI治疗。
• 队列4患者按1:1随机接受Firmonertinib 160 mg或240 mg每日一次，直至疾病进展、不可耐受毒性或死亡。
• 按既往治疗（是/否）和G719X或S768I突变存在（是/否）分层。

患者特征：

• PACC突变患者：160 mg组n=31，240 mg组n=29；所有患者：160 mg组n=42，240 mg组n=116。
• 中位年龄：65岁（160 mg组）和68岁（240 mg组）。
• 大多数为亚洲患者（71.0%和72.4%）。
• ECOG PS 0-1。
• 多数患者无既往无症状CNS转移史。
• EGFR PACC突变类型：单一PACC（48.4%和44.8%）、PACC+PACC（35.5%和37.9%）、PACC+经典（3.2%和0%）、PACC+经典样（6.5%和6.9%）、PACC+其他（6.5%和10.3%）。

疗效结果：

• 一线治疗（n=45；160 mg n=23，240 mg n=22）：
  • 肿瘤较基线平均缩小：160 mg组-38.4%，240 mg组-55.3%。
  • 确认的ORR：160 mg组43%（95% CI 10%-82%），240 mg组68%（95% CI 10%-82%）。
  • 中位DOR：160 mg组未达到（95% CI 9.9-NR），240 mg组14.6个月（95% CI 6.9-NR）。
  • 中位PFS：160 mg组11.1个月（95% CI 6.6-NR），240 mg组16.0个月（95% CI 11.0-NR）；HR 0.83（95% CI 0.37-1.87；p=0.65）。
• 经治患者（160 mg n=4；240 mg n=5）：
  • ORR：25%（8.3个月）和40%（5.6和10.4个月）；
  • 唯一有既往TKI（吉非替尼）的患者在240 mg组有最佳疾病稳定缓解。
• 脑转移患者：
  • 17例PACC队列患者有可检测的无症状CNS疾病；14例接受Firmonertinib一线治疗，3例接受既往治疗。
  • CNS特异性ORR（BICR；颅内缓解按mRECIST标准）：47%（8/17），其中41%（7/17） 完全缓解。
  • 14例PACC患者（每组n=7）接受Firmonertinib一线治疗：mPFS分别为10.9个月（95% CI 4.2-16.0；160 mg组）和8.4个月（95% CI 4.2-14.2；240 mg组）。
• 这些结果证明Firmonertinib在EGFR PACC突变NSCLC中具有高活性，且240 mg QD可能比160 mg QD具有更高活性。

安全性：

• PACC队列（160 mg n=31；240 mg n=29）：
  • ≥1 TRAE：160 mg组90%（28/31），240 mg组97%（28/29）；
  • ≥3级TRAE：6%（2/31）和21%（6/29）；
  • 严重TRAE：6%（2/31）和3%（1/29）；
  • 导致剂量减少的TRAE：19%（6/31）和24%（7/29）；
  • 导致停药的TRAE：3%（1/31）和0%（0/29）。
• 最常见的TRAE：
  • 腹泻：160 mg组42%（13/31），240 mg组72%（21/29）；≥3级分别为6%和3%；
  • 皮疹：19%和31%；≥3级分别为0%和3%；
  • 口腔炎：19%和21%；
  • 甲毒性：16%和3%；
  • 肝酶升高：29%和52%；≥3级分别为6%和7%。
• 安全性总体可控，最常见不良事件为低级别腹泻。

结果4、 ctDNA分析

• 分析基线和C3D1（约42天后）的血浆ctDNA。
• 在PACC队列中，基线时ctDNA可检测到PACC突变且C3D1时清除的患者PFS最长，其次是能够清除PACC突变但无法清除经典突变的患者，而无法清除PACC ctDNA的患者PFS较差。
• Firmonertinib显示出约80%的ctDNA清除率，与Osimertinib一线治疗常见EGFR突变NSCLC的清除率相似。

讨论

主要贡献

• 本研究证明Firmonertinib的独特分子结构使其能够在EGFR PACC突变体的激酶结构域内形成额外结合接触点，增强其在EGFR PACC突变细胞系和动物模型中的活性。
• 这些发现转化为临床活性：Firmonertinib在单一和复合EGFR PACC突变NSCLC患者中表现出稳健、持久的抗肿瘤活性，且安全性可耐受。

与其他研究比较

• UNICORN研究（Osimertinib一线治疗非ex20ins罕见EGFR突变，包括PACC）：ORR 55%，mPFS 9.4个月。
• ACHILLES研究（Afatinib一线治疗）：ORR 62%，mPFS 10.6个月，但≥3级腹泻>20%。
• 相比之下，Firmonertinib 240 mg QD的ORR 68%、mPFS 16.0个月，且安全性可控，具有高度鼓励性。
• 240 mg QD相比160 mg QD在确认ORR（68% vs 43%）、缓解深度（-55% vs -38%）和中位PFS（16 vs 11个月）方面具有增强的抗肿瘤活性，且安全性结果相似。

临床意义

• 基于这些结果，Firmonertinib 240 mg QD被选用于全球、多中心、随机3期试验ALPACCAA（FURMO-006；NCT07185997），比较Firmonertinib vs 研究者选择的Osimertinib或Afatinib一线治疗局部晚期或转移性EGFR PACC突变NSCLC患者。
• Firmonertinib在单一和复合PACC突变中均表现出稳健、持久的抗肿瘤活性，且安全性可耐受。

局限性

• FURTHER研究的局限性包括每个队列样本量小，无法评估重要因素对结果的影响，包括遗传因素（如特定PACC突变或共突变）和临床因素（如吸烟状态对结果的影响）。
• 随访时间相对较短。
• 3期ALPACCAA试验已启动以确认结果。

生活很好，有你更好。