## ■ 1. 背景介绍

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▲LW6 (T3494，CAS: 934593-90-5 ）的化学结构式

LW6 (T3494)，CAS: 934593-90-5 是一类将代谢控制与氧感应通路相连接的HIF-1抑制剂。其作用机理体现在对HIF-1α水平的抑制，并同时作用于两个互为耦联的枢纽：HIF/HIF脯氨酰羟化酶轴以及以线粒体苹果酸脱氢酶2（MDH2）为核心的脱氢酶网络。经典途径中，HIF-1α在2-氧代戊二酸/Fe2+依赖性的脯氨酰羟化酶（EGLN/PHD）作用下被特定位点羟化，继而被VHL E3连接酶识别、泛素化并由蛋白酶体降解；而在低氧或代谢线索抑制羟化酶活性时，HIF-1α被稳定，二聚于HIF-1β（ARNT），结合低氧反应元件，驱动糖酵解、血管生成与应激适应相关基因的转录[1,2]。LW6通过抑制该稳定化过程发挥作用。其靶向MDH2，扰动苹果酸—草酰乙酸反应及相关的氧化还原通量，改变NADH/NAD+平衡及与羟化酶相耦联的代谢物库，从而有利于脯氨酰羟化酶介导的HIF-1α羟化与周转，即便在HIF-1活性本应增强的环境中，也可降低其转录输出。

由于同时作用于MDH2与HIF/HIF脯氨酰羟化酶模块，LW6可作为研究工具用于解析线粒体氧化还原状态与脱氢酶活性如何精细调控HIF-1α稳定性与活性。鉴于HIF-1信号统筹低氧下的生存程序，利用LW6进行化学性抑制，可在可控条件下考察其下游效应，包括生物能量学压力与凋亡等。在细胞体系中，LW6适用于：在HRE报告系统中将低氧与HIF-1转录解耦；检验糖酵解与血管生成基因对HIF-1活性的依赖性；并描绘苹果酸-天冬氨酸穿梭、NADH/NAD+稳态与脯氨酰羟化酶/VHL降解通路之间的互作[1,2]。其与凋亡读出端相联，有助于量化HIF-1抑制与MDH2扰动对细胞命运的影响，例如在监测半胱天冬酶活化、线粒体外膜通透性变化或Annexin阳性比例的同时，评估HIF靶基因表达。

在实验设计上，LW6可与多种干预联用以自上而下定位作用位点：低氧/常氧对照以检验氧依赖性；对MDH2、EGLN同工酶、VHL或ARNT的遗传学操作以定位其在级联中的位置；以及针对2-氧代戊二酸、琥珀酸/延胡索酸或NADH/NAD+的代谢补充或抑制策略，以验证氧化还原与辅因子控制节点[1,2]。由此，LW6为整合脱氢酶活性与HIF信号、解析HIF-1抑制与凋亡承诺的因果关系、并揭示依赖MDH2–HIF连通性的代谢脆弱性提供了有力手段。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 Uncoupling of macrophage inflammation from self-renewal modulates host recovery from respiratory viral infection

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LW6 (T3494) 在流感病毒感染模型中表现出对宿主状况的积极影响：研究报告指出，LW6 处理在流感病毒感染后可降低宿主的发病率与死亡率，并促进体温的恢复。此外，研究还显示，LW6 处理可降低气道中的促炎性细胞因子产生，并在感染后第4天减少炎性单核细胞与中性粒细胞的积聚。上述结果表明，在感染过程中使用 LW6 与疾病严重程度相关指标的改善相一致，包括发病与死亡风险的降低以及体温更快恢复。同时，LW6 在感染早期即带来免疫学层面的变化，具体体现在降低气道促炎性因子水平并减少炎性细胞的聚集。这些发现从整体状态与局部炎症两个层面描述了 LW6 在此试验情境下的作用，呈现出炎症负荷下降与宿主状况改善的共同趋势。[3]

## ■ 2.2 Qingxin Lianzi Yin Improves Chronic Kidney Disease by Targeting Ferroptosis via the TLR4/HIF-1α Pathway

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▲ QXLZY减轻CKD大鼠肾损伤及纤维化。（A）全自动生化分析仪检测尿白蛋白（UAlb）、血清肌酐（Scr）和血尿素氮（BUN）水平；（B）肾组织HE染色代表性图像，标尺=20 μm；（C）肾组织Masson染色代表性图像，标尺=20 μm；（D）免疫组化检测肾组织中Collagen Ⅰ和α-SMA的表达，标尺=20 μm；（E）免疫组化结果的定量分析；（F）ELISA试剂盒检测肾组织中TNF-α、IL-6和IL-1β水平。p < 0.01 vs. sham组；p < 0.05，p < 0.01 vs. CKD组。

LW6 (T3494) 在本研究中作为HIF-1α抑制剂用于HK-2细胞实验。于TLR4过表达的条件下，细胞在后续处理前以10 μM的LW6预处理3小时。结果显示，在TGF-β1 + QXLZY + oe-NC背景中，TLR4过表达导致HIF-1α表达升高，而LW6抑制了这一升高。此外，当TLR4过表达在同一背景下显著降低细胞活力并升高纤维化与炎症相关标志物时，LW6改变了TLR4过表达所带来的这些效应。与此同步，LW6还对TLR4过表达引发的与铁死亡及氧化应激相关的生化变化产生逆转作用：LW6逆转了Fe2+、MDA与ACSL4水平的升高，并逆转了SOD与GPX4水平的降低。综上，在该细胞模型中，LW6以HIF-1α抑制剂的角色发挥作用，既降低了因TLR4过表达而升高的HIF-1α表达，又调整了TLR4过表达导致的细胞活力及纤维化/炎症标志物的变化，同时逆转了与铁死亡相关的关键分子指标变动。[4]

## ■ 3. 结语

LW6通过靶向线粒体苹果酸脱氢酶2（MDH2），扰动苹果酸—草酰乙酸反应及相关氧化还原通路，改变NADH/NAD+平衡及代谢物库，促进脯氨酰羟化酶介导的HIF-1α羟化与降解，从而抑制HIF-1信号通路，即使在低氧等促进HIF-1活性的环境中亦能发挥作用。文献报道显示，LW6在流感病毒感染模型中显著降低宿主发病率与死亡率，抑制促炎细胞因子产生及炎性细胞浸润；此外，在TLR4过表达的细胞模型中，LW6抑制HIF-1α的升高并逆转铁死亡和氧化应激相关指标，调节细胞活力及纤维化炎症标志物。未来可进一步研究LW6在代谢性疾病及炎症调控中的应用，深化对MDH2–HIF路径分子机制的理解，并开发基于其双重作用机制的靶向治疗策略，以调控低氧适应及免疫炎症反应。

## ■ 4. Q&A

Q1: LW6抑制HIF-1信号的主要机制是什么？

A1: LW6靶向线粒体苹果酸脱氢酶2（MDH2），扰动苹果酸—草酰乙酸反应及NADH/NAD+平衡，促进脯氨酰羟化酶介导的HIF-1α羟化与降解，从而抑制HIF-1信号通路。

Q2: LW6在流感病毒感染模型中有哪些作用表现？

A2: LW6处理降低宿主发病率与死亡率，促进体温恢复，抑制气道促炎性细胞因子产生，并减少炎性单核细胞和中性粒细胞的聚集。

Q3: 在TLR4过表达的细胞模型中，LW6发挥了哪些作用？

A3: LW6抑制了TLR4引起的HIF-1α表达升高，改善细胞活力下降，降低纤维化和炎症相关标志物，并逆转与铁死亡及氧化应激相关的生化指标变化。

## ■ 5. 参考文献

[1] Kaelin WG Jr, Ratcliffe PJ. Oxygen sensing by metazoans: the central role of the HIF hydroxylase pathway. Mol Cell. 2008;30(4):393-402.

[2] Semenza GL. Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine. Cell. 2012;148(3):399-408.

[3] Zhu B, Wu Y, Huang S, Zhang R, Son Y, Li C, et al.. Uncoupling of macrophage inflammation from self-renewal modulates host recovery from respiratory viral infection. Immunity. 2021;54(6):1200-1218.e9.

[4] Wang B, Lin B, Zheng D, Cao L. Qingxin Lianzi Yin Improves Chronic Kidney Disease by Targeting Ferroptosis via the TLR4/HIF-1&#x3b1; Pathway.. Mediators of inflammation. 2026;2026(1):e7440641.

■1.背景介绍▲LW6(T3494，CAS:934593-90-5）的化学结构式LW6(T3494)，CAS:93459

■ 【TargetMol 明星分子】- LW6: 靶向MDH2与HIF信号双重调控，揭示低氧适应与免疫炎症新机制

■1.背景介绍▲LW6(T3494，CAS:934593-90-5）的化学结构式LW6(T3494)，CAS:934593-90-5是一类将代谢控制与氧感应通路相连接的HIF-1抑制剂。其作用机理体现在对HIF-1α水平的抑制，并同时作用于两个互为耦联的枢纽：HIF/HIF脯氨酰羟化酶轴以及以线粒体苹果酸脱氢酶2（MDH2）为核心的脱氢酶网络。经典途径中，HIF-1α在2-氧代

新闻资讯

LW6(T3494)是一种靶向MDH2与HIF-1通路的双重抑制剂，通过改变NADH/NAD+平衡促进HIF-1α降解，抑制HIF-1信号。在流感病毒感染模型中显著降低死亡率、减轻炎症；在TLR4过表达细胞中逆转铁死亡及氧化应激指标，为代谢性疾病和炎症调控研究提供有力工具。

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