内容扩展（xenium、Atera）--依据空间微环境区分细胞亚群的核心生物学意义

原创

追风少年i

发布于 2026-09-07 07:47:41

1200

作者，Evil Genius

依据空间微环境区分细胞亚型，这一篇我们来总结一下其核心的生物学意义。

可以把这个问题概括成一句话：

Xenium、CosMx 等单细胞/单分子空间转录组技术中，依据空间微环境（spatial microenvironment / niche）划分细胞亚群，核心不是“细胞在哪里”，而是识别“细胞所处的邻域如何塑造其状态和功能”。

1. 传统亚群划分：主要回答“它是谁”

传统 scRNA-seq 的聚类基本逻辑是：

单细胞
 ↓
基因表达矩阵
 ↓
聚类
 ↓
Cluster
 ↓
细胞类型/亚群

例如肿瘤中发现：

T cell
 ├── CD8+ T
 ├── Treg
 ├── exhausted T
 └── memory T

Macrophage
 ├── C1QC+ macrophage
 ├── SPP1+ macrophage
 └── inflammatory macrophage

这种方法主要依据：

“这个细胞表达什么基因？”

因此它回答的是：

Cell identity / cell state

2. 空间微环境划分：进一步回答“它为什么会成为这样”

Xenium、CosMx 等技术最大的优势之一，是能够获得：

细胞类型
+
细胞位置
+
细胞间距离
+
邻近细胞组成
+
局部基因表达

于是可以进一步问：

两个表达谱很相似的细胞，如果处在完全不同的空间环境中，它们的功能是否也不同？

例如：

肿瘤核心

       Tumor ─ Tumor ─ Tumor
          │
       Macrophage
          │
       CD8 T cell

             肿瘤边缘

       Tumor ─ Fibroblast
          │
       CD8 T ─ DC
          │
       Endothelial

即使两个 CD8 T cell：

CD8 T cell A
CD8 T cell B

传统转录组聚类可能认为：

A ≈ B

但空间分析可能发现：

A → 位于肿瘤核心
   → 周围是巨噬细胞
   → PD-L1高
   → exhausted

B → 位于肿瘤边缘
   → 周围是DC
   → TCF7高
   → proliferative / activated

因此：

相同“身份”的细胞，在不同空间生态位中可能具有不同功能。

这就是空间微环境定义亚群最核心的生物学意义。

3. 真正核心的概念：从“Cell type”走向“Cell state + Cell context”

可以把整个发展过程理解为：

传统单细胞

Cell identity
     ↓
“它是谁？”

↓

空间单细胞

Cell identity
      +
Cell state
      +
Spatial context
      ↓
“它是谁？”
“它处于什么状态？”
“它为什么处于这种状态？”

因此空间微环境分析真正增加的是：

Context（上下文）

4. 为什么空间微环境能够定义新的亚群？

因为一个细胞的功能并不是完全由自身基因表达决定的。

可以简化成：

也就是说：细胞状态=细胞自身程序+空间微环境影响

微环境包括：

邻近肿瘤细胞
成纤维细胞
巨噬细胞
T细胞
B细胞
DC
endothelial cells
ECM
cytokines
chemokines
hypoxia
metabolites

所以空间微环境实际上是一个：

局部生物学生态系统。

5. 最重要的应用之一：发现“空间定义的亚群”

这是 Xenium / CosMx 等技术非常有价值的地方。

例如传统分析得到：

Fibroblast

但进一步加入空间信息：

Fibroblast
│
├── Tumor-associated fibroblast
│       ↓
│   紧邻肿瘤细胞
│
├── Immune-associated fibroblast
│       ↓
│   紧邻T细胞/巨噬细胞
│
└── Vessel-associated fibroblast
        ↓
    紧邻 endothelial

这些细胞可能在转录组上存在一定相似性。

但是：

它们处在不同的空间生态位，因此可能承担不同的生物学功能。

这就是：

Spatially defined cell states

6. 肿瘤研究中尤其重要

例如一个肿瘤组织：

可以存在：

Zone 1：Tumor core

Tumor
Tumor
Tumor
Macrophage
Hypoxic cells

形成：

immune-suppressive niche

Zone 2：Invasive margin

Tumor ─ Fibroblast ─ T cell
          │
         ECM

形成：

invasive niche

Zone 3：Immune-rich niche

CD8 T
DC
B cell
T cell
      ↓
Tumor

形成：

immune-active niche

Zone 4：Vascular niche

Endothelial
     │
Pericyte
     │
Fibroblast
     │
Tumor

形成：

vascular-associated niche

所以同一个肿瘤里面：

细胞类型没有发生改变，但细胞所处的空间生态位不同，可能产生完全不同的功能状态。

7. 一个特别重要的概念：Cellular Neighborhood

Xenium / CosMx 分析中经常会看到：

Cellular Neighborhood（细胞邻域）

它的核心逻辑是：

一个细胞
   ↓
寻找一定半径内的邻居
   ↓
统计邻居细胞类型
   ↓
形成局部细胞组成
   ↓
Neighborhood

例如规定：r = 50 um

某个 CD8 T cell 周围：

40% Tumor
25% Fibroblast
20% Macrophage
10% DC
5% T cell

那么这个细胞就具有一个特定的：

spatial neighborhood

进一步聚类：

Neighborhood 1
Tumor + Fibroblast

Neighborhood 2
Tumor + Macrophage

Neighborhood 3
T cell + DC + B cell

Neighborhood 4
Endothelial + Pericyte

这时候你划分的已经不只是：

“CD8 T cell”

而是：

“位于某种特定细胞生态位中的 CD8 T cell”。

8. 更进一步：空间微环境实际上可以解释“功能”

这是最有生物学价值的一步。

例如：

CD8 T cell

本身只能告诉你：

这是 CD8 T。

但是：

CD8 T
+
Tumor cells
+
SPP1+ macrophage
+
CAF
+
PD-L1

就可以提出：

该 CD8 T cell 处于免疫抑制性肿瘤生态位。

进一步分析：

CD8 T
 ↓
Exhaustion ↑
 ↓
Cytotoxicity ↓
 ↓
IFNG ↓

于是：

空间位置 → 邻居组成 → 信号交流 → 细胞状态 → 肿瘤表型

这条因果链就建立起来了。

9. 最重要的生物学意义：研究“细胞之间的相互作用”

空间分析的价值并不仅仅是画图。

真正重要的是：

例如：

CAF
 │
 │ TGFβ
 ↓
CD8 T
 │
 ↓
Exhaustion

或者：

Tumor cell
     │
     │ CXCL
     ↓
Macrophage
     │
     │ immunosuppressive signals
     ↓
CD8 T
     ↓
T-cell dysfunction

因此空间微环境可以帮助我们从：

“谁和谁表达什么”

进一步走向：

“谁可能影响谁”。

当然，这种空间关联本身通常不能单独证明因果关系，需要结合扰动实验、功能实验等验证。

10. 对肿瘤耐药研究尤其有意义

这个方向非常值得关注。

例如：

Tumor
              ┌──────┴──────┐
              ↓             ↓
            CAF          Macrophage
              ↓             ↓
          ECM barrier   Immunosuppression
              └──────┬──────┘
                     ↓
                   CD8 T
                     ↓
               Immune exclusion
                     ↓
                  Therapy
                     ↓
                  Resistance

这时候你发现：

耐药并不一定来自某一个“耐药细胞”。

而可能来自：

一个耐药空间生态位（resistant niche）。

这就是空间微环境分析相比普通 scRNA-seq 非常有价值的地方。

11. 从“亚群”进一步升级到“生态位”

可以把概念分成三个层次：

层次	核心问题	典型分析
Cell type	它是谁？	Clustering
Cell state	它处于什么状态？	DEG / pathway
Spatial niche	它为什么处于这种状态？	Neighborhood / niche

最终形成：

Tissue
                   ↓
             Spatial organization
                   ↓
          ┌────────┴────────┐
          ↓                 ↓
      Cell identity     Cell neighborhood
          ↓                 ↓
       Cell state       Spatial niche
          └────────┬────────┘
                   ↓
             Cell interaction
                   ↓
             Biological function
                   ↓
          Disease phenotype
                   ↓
      prognosis / therapy response

12. Xenium、CosMx为什么特别适合做这个事情？

因为它们可以达到单细胞甚至单分子空间定位层面的信息。

相比传统 Visium：

Visium
55 μm spot
   ↓
一个spot可能包含多个细胞

而 Xenium / CosMx：

RNA molecule
      ↓
空间坐标
      ↓
cell segmentation
      ↓
cell-level expression
      ↓
cell-cell distance
      ↓
cell neighborhood
      ↓
niche

所以它们特别适合回答：

“这个细胞旁边究竟是谁？”

而这恰恰是空间微环境研究的核心。

基于空间微环境进行细胞亚群划分的核心生物学意义，是突破传统单细胞分析仅依据细胞内在转录特征定义亚群的局限，将细胞所处的空间位置、邻近细胞组成及细胞间相互作用纳入细胞状态定义，从而识别具有不同功能和疾病意义的空间细胞生态位。

进一步可以概括为：

Identity → State → Context → Interaction → Function

即：

细胞是谁 → 细胞是什么状态 → 细胞处于什么微环境 → 与谁发生相互作用 → 最终产生什么生物学功能。

这其实就是 Xenium / CosMx 空间单细胞分析从“空间定位”走向“空间机制解析”的核心逻辑。

生活很好，有你更好。

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