Nat子刊：解大脑能量代谢之惑！

睡眠功能仍然是生物学中的一个主要谜团，人们对为什么长时间清醒会产生睡眠的动力知之甚少。清醒时的能量消耗很可能有助于睡眠需求，但这种能量失衡的性质以及如何通过睡眠来解决尚不清楚。除了保存能量外，睡眠还被认为通过不同的途径促进有毒蛋白质和代谢产物的清除。由于线粒体是神经元能量产生的关键介质，线粒体的信号传导可能是将大脑能量代谢与日常睡眠联系起来的关键场所。

关键词：睡眠、线粒体、神经元、能量、蛋白质、本草音乐、生物、脑科学

近日，美国宾夕法尼亚大学神经科学系Amita Sehgal团队在Nature Neuroscience上发表研究。在本文中，研究人员报道了神经元和神经胶质细胞之间睡眠调节的代谢循环，该循环允许线粒体和脂质代谢整合到大脑能量稳态相关的日常睡眠模型中。

清醒导致神经胶质线粒体氧化和脂滴积聚

使用线粒体靶向荧光蛋白MitoTimer，其在氧化时从绿色荧光激发/发射转换为红色荧光，作者发现，剥夺睡眠一晚的果蝇表现出神经胶质细胞线粒体氧化的增加，但神经元线粒体氧化没有明显变化[Fig.1a,b]。还使用了一种额外的谷胱甘肽还原池特异性线粒体氧化还原传感器，mito-roGFP2-Grx1进一步验证。一致地，睡眠剥夺导致神经胶质而非神经元线粒体的氧化程度显著增加[Fig.1c,d]。该结果是出乎意料的，因为胶质细胞主要是糖酵解的，含有较低密度的线粒体，而神经元对能量的要求更高，含有高密度的线粒体并主要依赖线粒体提供能量底物。这表示在觉醒过程中积累的氧化诱导底物可能从神经元转移到神经胶质细胞。

Figure 1 清醒促进神经胶质线粒体的氧化

使用中性脂质染色BODIPY 493来量化睡眠或觉醒后大脑中脂滴的积聚。因为胶质细胞主要产生脂滴，而神经元很少产生，所以绝大多数观察到的染色应该代表胶质脂滴（脂滴标记物LD–绿色荧光蛋白，LD–GFP）。通过对脂滴进行BODIPY 493染色，发现脂滴在觉醒后的睡眠期（ZT6、ZT14和ZT18）增加，但在觉醒高峰期（ZT0、ZT2和ZT12）没有增加[Fig.2]。

Figure 2 觉醒和神经元活动后，脂滴在胶质细胞中积聚

正常睡眠需要线粒体损伤控制基因

胶质细胞和神经元脂肪酸转运蛋白GLaz和NLaz，两者都是将脂质从神经元转移到胶质细胞所独立需要的。结果发现抑制GLaz的表达减少了神经胶质线粒体的氧化。诱导成年果蝇神经胶质细胞中GLaz或NLaz的敲除，发现睡眠减少和碎片化。表明神经元和胶质细胞之间的全脑脂质代谢相互作用对于正常的日常睡眠是必要的，并反映了睡眠的稳态脂质氧化还原功能。线粒体损伤反应蛋白可能是这两个过程所需要的。Drp1，一种介导线粒体分裂的动力蛋白样GTP酶。通过神经元中Drp1的敲除，证明了脂质从神经元转移到神经胶质细胞需要线粒体损伤控制机制[Fig.3a]。此外，成年后诱导神经元或神经胶质中Drp1的敲低会导致睡眠损失和碎片化，后者表现为睡眠时间缩短[Fig.3c,d]。因此，神经元中的Drp1活性是觉醒期间神经胶质脂滴积累所必需的，而神经胶质中的Drp1是睡眠期间清除脂滴所必需的。

Figure 3 觉醒过程中脂滴的积累取决于神经元中的Drp1，而睡眠过程中它们的清除需要神经胶质Drp1

胶质细胞线粒体β-氧化是睡眠所必需的

神经元Drp1敲低导致分解代谢缺乏脂质底物，而神经胶质Drp1敲降低可能损害神经胶质线粒体β-氧化，导致脂质积累[Fig.4a]。果蝇参与线粒体β-氧化的基因如图所示[Fig.4b]。结果发现，参与线粒体β-氧化的基因在胶质细胞中敲低导致睡眠减少和碎片化[Fig.4c]。重要的是，关键β-氧化基因Mcad和Echs1的神经胶质细胞敲除导致的睡眠损失比神经元敲除大得多。此外，作者发现喂食果蝇的长链不饱和脂肪酸可以挽救神经元Drp1 RNAi的睡眠丢失，而长链饱和脂肪酸则不能[Fig.4d]。而两种类型的脂肪酸都挽救了神经胶质Drp1 RNAi的睡眠损失。脂肪酸的挽救支持了本研究的模型，即脂质代谢对睡眠很重要并且脂质积聚减少和分解代谢对神经元或神经胶质中Drp1敲低所观察到的睡眠损失起重要作用。

Figure 4 胶质细胞中脂肪酸的β-氧化是睡眠所必需的

睡眠是线粒体周转所必需的

Drp1的一个主要功能是促进线粒体分裂，以促进线粒体受损部分的选择性线粒体自噬，同时保留健康部分。结果发现，在神经元和神经胶质中，夜间睡眠后的ZT2处的Atg8a依赖性线粒体自噬高于白天醒来后的ZT14处。夜间睡眠剥夺后ZT2的线粒体自噬减少表明了对睡眠的依赖，而不仅仅是一天中的时间。神经元线粒体自噬需要整夜的睡眠才能诱导，而神经胶质细胞的变化更为多变，仅2小时的恢复性睡眠就能明显增加线粒体自噬[Fig.5]。这些结果表明，睡眠是胶质细胞和神经元线粒体自噬达到最大水平所必需的。

Figure 5 睡眠是神经元和神经胶质细胞线粒体自噬所必需的

总结展望：

该研究报道了健康日常睡眠的基本机制和功能，不适当的神经元和神经胶质线粒体能量活性或效率可能会损害每日神经胶质脂质积累周期的幅度，导致睡眠不足，线粒体周转减少，并进一步抑制健康的线粒体活性的负反馈[Fig.6]。提示了，神经元和胶质细胞之间的线粒体脂质代谢循环能反映大脑能量稳态与睡眠的基本功能。

Figure 6 神经元和神经胶质细胞之间睡眠调节代谢周期模型

参考文献Haynes PR, Pyfrom ES, Li Y, et al. A neuron-glia lipid metabolic cycle couples daily sleep to mitochondrial homeostasis. Nat Neurosci. Published online February 15, 2024. doi:10.1038/s41593-023-01568-1

编译作者：Young（brainnews创作团队）校审：Simon（brainnews编辑部）本草音乐实验室（AI12356) 编辑整理